Impacto da expressão de linfócitos infiltrantes tumorais e do status de HER2-low em uma coorte de pacientes com câncer de mama her2-negativo tratadas com quimioterapia neoadjuvante

Abstract

Base Teórica: O tratamento do câncer de mama está em constante mudança. A doença pode ser categorizada como HER2 positivo, triplo negativo (TN) ou luminal (receptor de estrogênio positivo) HER2 negativo. O termo “HER2-negativo” inclui tumores sem expressão de HER2 (HER2-zero) e tumores com baixa expressão do receptor (HER2- low). Além das características intrínsecas das células tumorais, o microambiente tumoral (TME) também desempenha um papel importante no processo de carcinogênese. Vários estudos avaliam a presença de linfócitos infiltrantes de tumor (TIL) como papel prognóstico e preditivo no câncer de mama. O cenário neoadjuvante é a escolha para avaliar o impacto dos biomarcadores na resposta tumoral. Atualmente, a integração de novos biomarcadores em decisões de tratamento personalizadas continua a ser uma necessidade não atendida. Nesse contexto, este estudo se propõe a avaliar a correlação entre a infiltração linfocitária e as características clínicas na população HER2-negativa, com foco no “subtipo” HER2-low. Objetivos: O objetivo principal foi descrever a porcentagem de TIL em tumores HER2- low e compará-la com tumores HER2-zero. Os objetivos secundários foram avaliar a densidade de TILs em relação ao perfil hormonal, grau tumoral e taxa de resposta patológica. Além disso, avaliar a concordância entre 2 patologistas ao analisar TILs. Métodos: Este é um estudo retrospectivo que envolveu pacientes com câncer de mama invasivo HER2-negativo submetidas a quimioterapia neoadjuvante (NACT), seguida de cirurgia de mama. Amostras tumorais foram avaliadas quanto a densidade dos TILs. O TIL alto foi categorizado usando dois limites distintos (>= 20% e >=50%). A resposta patológica foi baseada na carga residual de câncer (RCB). Resultados: Foram analisados dados de 119 pacientes. Dentre eles, 34 tinham HER2- zero (28,5%) e 85 com HER2-baixo (71,4%). Não houve diferença significativa na expressão de TIL (p=0,1367) ou resposta patológica (p=0,1168) relacionada ao status de HER2 (zero vs. baixo). A mediana do TIL foi de 10% na população em geral, bem como na população com HER2-low, enquanto na população com HER2-zero a mediana foi de 15%. A maioria dos tumores luminais apresentava TILs baixo (<20%), enquanto os TN apresentavam predominantemente TILs elevado, independentemente do status de HER2. A resposta patológica completa (pCR - RCB zero) teve mediana de TILs de 37,5%, enquanto na RCB I, II e III as medianas foram de 15%, 10% e 5%, respectivamente. Diferença significativa (p = 0,0033) foi observada usando um limiar de 20% para TILs, com 75% dos pacientes que alcançaram pCR exibindo TILs alto, enquanto 82,9% dos pacientes com pobre resposta ao tratamento (RCB III) demonstraram TILs baixo. Encontramos boa concordância entre os dois patologistas, sendo de 84,4% quando o limiar do TILs foi de 20%, e de 96,9% quando usamos um limiar de 50%, com coeficiente Kappa de 0,6825 e 0,7838, respectivamente. Conclusão: Nesta coorte de pacientes, não foi identificada diferença significativa na distribuição das características clínico-patológicas e na densidade de TILs entre os subgrupos HER2-low e HER2-zero. A baixa expressão de HER2 isoladamente não conferiu um papel preditivo na resposta à NACT. A presença e alta densidade de TILs foram correlacionadas com melhor resposta patológica e houve uma boa taxa de concordância entre patologistas treinados na avaliação de TILs. São necessárias análises pré-planejadas e prospectivas para melhor compreender o papel dos TILs na população com HER2-low.

Background: The treatment of breast cancer is constantly changing. The disease can be categorized as HER2 positive, triple negative (TN) or luminal (estrogen receptor positive) HER2 negative. The “HER2-negative” term includes tumors with no HER2 expression (HER2-zero) and tumors with low expression of the receptor (HER2-low). In addition to the intrinsic characteristics of tumor cells, the tumor microenvironment (TME) also plays an important role in the process of carcinogenesis. Several studies evaluate the presence of stromal tumor-infiltrating lymphocytes (TIL) as a prognostic and predictive role in breast cancer. The neoadjuvant setting is the choice for evaluating the impact of biomarkers on tumor response. Currently, the integration of novel biomarkers into personalized treatment decisions remains an unmet need. In this context, this study proposes to assess the correlation between lymphocyte infiltration and clinical characteristics in the HER2-negative population, focusing on the HER2-low “subtype”. Objectives: The primary objective was to describe the percentage of TIL in HER2-low tumors and compare it with HER2-zero tumors. The secondary objectives were to assess the TILs density regarding the hormonal profile, tumor grade and pathological response rate. Furthermore, to assess agreement between 2 pathologists when analyzing TILs. Methods: This is a retrospective study that enrolled HER2-negative invasive breast cancer patients submitted to neoadjuvant chemotherapy (NACT) followed by breast surgery. Tumor samples were evaluated to assess the TILs density. High TIL was categorized using two distinct thresholds (>=20% and >=50%). The pathological response was based on residual cancer burden (RCB). Results: Data from 119 patients were analyzed. Among them, 34 had HER2-zero (28.5%), and 85 with HER2-low (71.4%). There was no significant difference in TIL expression (p=0.1367) or pathological response (p=0.1168) related to HER2 status (zero vs. low). The median TIL was 10% in the overall population as well as in the HER2-low population, while in the HER2-zero population, the median was 15%. Most luminal tumors had low TILs (<20%), while TN predominantly had high TILs, regardless of HER2 status. Pathological complete response (pCR - RCB zero) had median TILs of 37.5%, while in RCB I, II, and III the medians were 15%, 10%, and 5%, respectively. A significant difference (p=0.0033) was observed using a 20% threshold, with 75% of patients that achieved pCR exhibiting high TILs whereas 82.9% of patients with poor response to treatment (RCB III) demonstrated low TILs. We found good agreement among both pathologists, 84.4% when the threshold of TILS was 20%, and 96.9% when we used a threshold of 50%, with a Kappa coefficient of 0.6825 and 0.7838, respectively. Conclusion: In this cohort of patients, no significant difference was identified in the distribution of clinicopathological characteristics and density of TILs between the HER2- low and HER2-zero subgroups. Low HER2 expression alone does not confer a predictive role in response to NACT. The presence and high density of TILs were correlated with better pathological response and there was a good agreement rate among pathologists trained in the assessment of TILs. More well-designed and prospective analyses are needed to better understand the role of TILs in HER2-low population.