História natural e validação de desfechos de avaliação clínica e de tecnologias de saúde digital para avaliaçao da gravidade e progressão das paraparesias espásticas hereditárias

Abstract

Introdução: As paraparesias espásticas hereditárias são um grupo heterogêneo de doenças genéticas caracterizadas principalmente pela degeneração axonal dos tratos corticoespinhal e da coluna dorsal, atualmente sem terapias modificadoras da doença. Os sinais piramidais são caracterizados por fraqueza muscular e espasticidade que levam à perda gradual da capacidade de locomoção, e o comprometimento do trato sensorial afeta significativamente o controle postural, sendo que pouco se conhece sobre suas progressões. Um dos maiores desafios atuais na pesquisa clínica em PEH reside na identificação e estabelecimento de biomarcadores capazes de monitorar a progressão da doença. Estes biomarcadores devem apresentar elevada sensibilidade à mudança, e a relevância de seus achados para os pacientes precisa ser conhecida a fim de permitir a sua utilização e reconhecimento como desfechos válidos para avaliar a eficácia de futuras terapias. A presente tese é um dos primeiros projetos de pesquisa longitudinais prospectivos de longo seguimento empregando desfechos de avaliação clínica, incluindo: desfechos relatados pelo clínico; desfechos relatados pelo paciente; desfechos de desempenho; além de tecnologias de saúde digital por métodos da área da biomecânica (estabilometria e análise da marcha 3D) na busca dos biomarcadores mais adequados para avaliar a eficácia de futuras terapias em ensaios clínicos randomizados nas PEH. Objetivos: caracterizar e avaliar a sensibilidade à mudança de diferentes desfechos de avaliação clínica e tecnologias de saúde digital relacionados com alterações na marcha e equilíbrio estático de pacientes com PEH com diagnóstico genético confirmado durante até 4,5 anos de seguimento. Métodos: A avaliação e a análise dos dados desta pesquisa estão compostas por três fases, sendo a primeira um estudo caso-controle transversal; a segunda, uma coorte prospectiva avaliando apenas o grupo de casos; e a terceira, um estudo transversal para validar as novas tecnologias de saúde digital para análise da marcha. No total foram três avaliações: baseline, após 1,5 anos e após 4,5 anos. O protocolo de coleta esteve composto pelo desfecho relatados pelo clínico Spastic Paraplegia Rating Scale e seus subitens motores isoladamente; pelos desfechos de desempenho: teste de caminhada de seis minutos, teste de caminhada de 10 metros e teste Timed-Up and Go, os dois últimos na velocidade de caminhada autosselecionada e velocidade de caminhada máximas. O índice de reabilitação locomotora foi calculado por meio do teste de caminhada de 10 metros. O equilíbrio estático foi avaliado por estabilometria nas condições de olhos abertos e fechados em plataforma de força. Finalmente, a validação das tecnologias de saúde digital foi realizada sincronizando os três equipamentos simultaneamente (câmeras infravermelhas do sistema de referência Vicon, sete sensores inerciais do sistema Ultium Motion e um sensor inercial de smartphone do aplicativo Encephalog) para capturar o movimento do paciente por meio do teste Timed-Up and Go em distância de cinco metros na velocidade de caminhada autosselecionada e máxima. Resultados: Através de dois artigos científicos demonstramos na análise transversal que a doença compromete significativamente a locomoção, mobilidade e o controle postural dos pacientes em comparação com controles saudáveis. Nos dois artigos subsequentes nos concentramos na avaliação longitudinal para descrever a progressão da doença e determinar a sensibilidade à mudança dos diferentes desfechos de avaliação clínica e tecnologias de saúde digital avaliados. Os desfechos de desempenho apresentaram progressões significativas no intervalo de três anos de seguimento, entre a segunda e terceira avaliações, enquanto ao longo do período total de seguimento de 4,5 anos, tanto os desfechos de desempenho quanto o desfecho relatado pelo clínico apresentaram progressões significativas. As inclinações de progressão dos desfechos de avaliação clínica modeladas de acordo com a duração da doença permitiram a estimativa da progressão anual dos resultados e estimativas do tamanho da amostra para futuros ensaios clínicos de intervenções com diferentes tamanhos de efeito. O teste Timed Up and Go na velocidade máxima de caminhada foi o único desfecho de avaliação clínica capaz de diferenciar sujeitos com uma impressão de mudança de piora em comparação com estável/melhora, tendo sido o desfecho que exigiria o menor tamanho amostral se escolhido como o desfecho principal de um ensaio clínico. Com relação as tecnologias de saúde digital, foi observada uma progressão significativa na velocidade do deslocamento ântero-posterior do centro de pressão, assim como em suas amplitudes anteroposterior e mediolateral, independentemente das condições oculares para o grupo geral de HSP na estabilometria. Progressão significativa na diferença da velocidade ântero-posterior do centro de pressão com olhos fechados e abertos, indicativa de disfunção proprioceptiva, foi observada no grupo geral de paraparesias espásticas hereditárias e no subgrupo SPG4. Os parâmetros do centro de pressão, especialmente aqueles que refletiam a disfunção proprioceptiva, foram mais sensíveis à mudança do que a gravidade motora medida pela Spastic Paraplegia Rating Scale. O quinto artigo, consistiu na análise da terceira fase da pesquisa, em que foi observado concordância entre os resultados dos parâmetros espaço-temporais obtidos pelo sistema Ultium Motion e Vicon para o grupo geral, para pacientes com marcha independente e para pacientes que necessitam de auxílio para caminhar. No entanto, quando os parâmetros foram analisados separadamente para os lados direito e esquerdo, houve concordância apenas para o grupo de pacientes com marcha independente. Por outro lado, o aplicativo Encephalog não se mostrou confiável para avaliar parâmetros espaço-temporais da marcha nas paraparesias espásticas hereditárias. Conclusão: O teste Timed-Up and Go nas duas velocidades, o teste de caminhada de 10 metros na velocidade autosselecionada e as variáveis para detectar o déficit proprioceptivo da estabilometria são sensíveis para detectar mudanças e deveriam ser consideradas candidatos fortes para serem utilizados como desfechos em ensaios clínicos randomizados nas paraparesias espásticas hereditárias. Além disso, o sistema de sensores inerciais Ultium Motion foi preciso para a quantificação de parâmetros espaço-temporais da marcha em pacientes com paraparesias espásticas hereditárias que caminham de forma 11 independente, sendo que o potencial dessas tecnologias de saúde digital como um desfecho para ensaios clínicos em deve ser explorado adicionalmente.

Introduction: Hereditary spastic paraplegia is a heterogeneous group of genetic diseases characterized mainly by axonal degeneration of the corticospinal tracts and dorsal column, currently without disease-modifying therapies. Pyramidal signs are characterized by muscle weakness and spasticity that lead to the gradual loss of locomotion capacity, and the impairment of the sensory tract significantly affects postural control, and little is known about its progressions. One of the biggest current challenges in clinical research in Hereditary spastic paraplegia lies in the identification and establishment of biomarkers capable of monitoring disease progression. These biomarkers must be highly sensitive to change, and the relevance of their findings to patients needs to be known in order to allow their use and recognition as valid endpoints to assess the effectiveness of future therapies. This thesis is one of the first long-term prospective longitudinal research projects employing Clinical Outcome Assessments , including: clinician-reported outcomes , patient-reported outcomes , performance outcomes outcomes, as well as digital health technologies using methods from the field of biomechanics (stabilometry and 3D gait analysis) in the search for the most appropriate biomarkers to evaluate the effectiveness of future therapies in randomized clinical trials in HSP. Objective: Characterize and evaluate the sensitivity to change of different clinical outcome assessments and digital health technologies related to changes in gait and static balance in patients with confirmed genetic diagnosis of hereditary spastic paraplegia over a period of up to 4.5 years of follow-up. Method: The evaluation and analysis of data from this research is composed of three phases, the first being a cross-sectional case-control study; the second, a prospective cohort evaluating only the group of cases; and the third, a cross-sectional study to validate news digital health technologies systems for gait analysis. In total, there were three assessments: baseline, after 1.5 years, and after 4.5 years. The collection protocol consisted of the clinician-reported outcomes: Spastic Paraplegia Rating Scale and its motor subitems separately; by performance outcomes: six-minute walk test, 10-meter walk test and Timed-Up and Go test, the last two at self-selected walking speed and maximum walking speed. The locomotor rehabilitation index was calculated using the 10-meter walk test. Static balance was assessed by stabilometry by instructing the patient to stand on a force platform for 30 seconds without moving, with eyes open and eyes closed. Finally, validation of the digital health technologies was performed by synchronizing the three pieces of equipment simultaneously (infrared cameras from the Vicon reference system, seven inertial sensors from the Ultium Motion system and one smartphone inertial sensor from the Encephalog app) to capture the patient's movement through the Timed Up and Go test over a distance of five meters at self-selected and maximum walking speed. Results: Through two scientific articles, we demonstrated in a cross-sectional analysis that the disease significantly compromises the locomotion, mobility and postural control of patients compared to healthy controls. In the two subsequent articles we focus on the longitudinal assessment of the sensitivity to 13 change of the different Clinical Outcome Assessments and digital health technologies evaluated. Regarding Clinical Outcome Assessments, in the 3-year interval between the second and third assessments, significant progressions were observed only in performance outcomes, whereas over the 4.5-year of follow-up, both performance outcomes and clinician-reported outcomes showed significant progressions. Progression slopes of Clinical Outcome Assessments modeled according to disease duration allowed estimation of annual outcome progression and sample size estimates for future clinical trials of interventions with different effect sizes. The Timed-Up and Go test at maximal walking speed was the only Clinical Outcome Assessments capable of differentiating subjects with a changing impression of worsening compared to stable/improving and was the outcome that would require the smallest sample size if chosen as the main outcome of a clinical trial. Regarding digital health technologies, a significant progression was observed in the velocity of the anteroposterior displacement of the center of pressure, as well as in its anteroposterior and mediolateral amplitudes, regardless of ocular conditions for the general hereditary spastic paraplegia group in stabilometry. Significant progression in the velocity of the anteroposterior displacement of the center of pressure difference with eyes closed and open, indicative of proprioceptive dysfunction, was observed in the overall hereditary spastic paraplegia group and in the SPG4 subgroup. Center of pressure parameters, especially those reflecting proprioceptive dysfunction, were more sensitive to change than motor severity measured by Spastic Paraplegia Rating Scale. The fifth article consisted of the analysis of the third phase of the research, in which agreement was observed between the results of the spatio-temporal parameters obtained by the Ultium Motion and Vicon systems for the general group, for patients with independent gait and for patients who require assistance. to walk. However, when the parameters were analyzed separately for the right and left sides, there was agreement only for the group of patients with independent gait. On the other hand, the EncephaLog application was not reliable for evaluating spatio-temporal gait parameters in hereditary spastic paraplegia. Conclusion: The Timed-Up and Go test at both speeds, the 10-meter walk test at self-selected speed and the variables to detect the proprioceptive deficit of stabilometry are sensitive to detect changes and should be considered candidates strong enough to be used as endpoints in randomized clinical trials. Lastly, the Ultium Motion inertial sensor system was accurate for quantifying spatiotemporal gait parameters in patients with HSP who walk independently, and the potential of this digital health technologies as an endpoint for clinical trials should be further explored.