Desenvolvimento de modelos farmacocinéticos populacionais de fármacos citotóxicos para otimização de doses pediátricas : uma estratégia para aplicação da medicina de precisão no SUS

Abstract

O objetivo deste trabalho foi desenvolver modelos populacionais farmacocinéticos (POPPK) para bussulfano (BU) e metotrexato (MTX) em pacientes pediátricos brasileiros e aplicá-los no ajuste de dose no monitoramento terapêutico. Este trabalho foi aprovado pelo Comitê de Ética da UFRGS #2.713.246 e do Comitê de Ética do Hospital de Clínicas de Porto #4.260.110. Dados retrospectivos do MTF de pacientes pediátricos que receberam BU ou MTX foram fornecidos pelo Hospital de Clínicas de Porto Alegre (HCPA) e analisados com base na abordagem populacional usando o software NONMEM (versão 7.4, ICON Development Solutions, Ellicott City, MD, EUA). A variabilidade intraocasional (IOV) e a variabilidade intra-individual (IIV) foram analisadas exponencialmente. Para explicar a variabilidade, várias covariáveis demográficas e bioquímicas foram analisadas. A primeira dose de BU foi calculada de acordo com o modelo e a probabilidade de atingir o alvo (PTA) foi estimada. Para o MTX, os níveis séricos previstos em 24, 48 e 72 horas após a infusão foram usados para guiar a terapia de resgate com leucovorina. Os dados de BU se ajustaram a um modelo de um compartimento. Foram incluídos 17 pacientes (0,5-16 anos) no estudo. A idade foi adicionada no clearance (CL) e o peso corporal no volume de distribuição (Vd) para explicar parte da IIV. O valor estimado de CL foi de 3,17 L/h e Vd foi de 8,61 L/h. A dose calculada pelo modelo para BU aumentou a PTA em 17,6%. Os dados de MTX se ajustaram a um modelo de dois compartimentos usando 216 ciclos de MTX de 32 pacientes (5-18 anos). A creatinina sérica foi adicionada no clearance para explicar IIV associadas a esse parâmetro. A estimativa de CL foi de 15,6 L/h e de clearance intercompartmental foi de 0,208 L/h. O volume do compartimento central foi de 87,1 L e o volume periférico foi de 5,89 L. O modelo POPPK de MTX pode ser usado para prever os níveis séricos e guiar as doses de leucovorina antecipadamente. Na prática clínica, os modelos podem ser usados para recomendar doses de BU e de resgate de MTX com base em características específicas dos pacientes de maneira prática e rápida, trazendo resultados positivos em pacientes tratados pelo SUS.

The objective of this work was to develop population pharmacokinetic (POPPK) models for busulfan (BU) and methotrexate (MTX) in Brazilian pediatric patients and apply them to dose adjustment in therapeutic monitoring. This work was approved by the Ethics Committee of UFRGS #2,713,246 and the Ethics Committee of the Hospital de Clínicas de Porto #4,260,110. Retrospective data on pediatric patients who received BU or MTX were provided by the Hospital de Clínicas de Porto Alegre (HCPA) and analyzed using a population based approach with NONMEM software (version 7.4, ICON Development Solutions, Ellicott City, MD, USA). Intra occasion variability (IOV) and intra individual variability (IIV) were analyzed exponentially. To explain variability, various demographic and biochemical covariates were examined. The initial BU dose was calculated according to the model, and the probability of target attainment (PTA) was estimated. For MTX, predicted serum levels at 24, 48, and 72 hours after infusion were used to guide leucovorin rescue therapy. BU data were fitted to a one compartment model. Seventeen patients (0.5 16 years) were included in the study. Age was added to clearance (CL), and body weight was added to the volume of distribution (Vd) to explain part of the IIV. The estimated CL value was 3.17 L/h, and Vd was 8.61 L/h. The model calculated BU dose increased PTA by 17.6%. MTX data were fitted to a two compartment model using 216 cycles of MTX from 32 patients (5 18 years). Serum creatinine was added to clearance to explain IIV associated with this parameter. The CL estimate was 15.6 L/h, and intercompartmental clearance was 0.208 L/h. The central compartment volume was 87.1 L, and the peripheral volume was 5.89 L. The MTX POPPK model can be used to predict serum levels and guide leucovorin doses in advance. In clinical practice, these models can be used to recommend BU and MTX rescue doses based on specific patient characteristics in a practical and rapid manner, yielding positive results for patients treated under the SUS (Brazil's public healthcare system).