Atenuação de memórias de medo através dos mecanismos do descondicionamento : uma nova abordagem para atenuar memórias aversivas

Abstract

As memórias aversivas estão intimamente relacionadas com os distúrbios psiquiátricos, como fobias e transtorno de estresse pós-traumático. Neste trabalho é apresentada uma nova abordagem comportamental em modelo animal, ratos Wistar, que atenua de forma robusta e duradoura as memórias aversivas. Esse método consiste em reescrever a memória de medo através de um gatilho, por meio de um choque fraco de 0,1mA, aplicado durante as reativações. Desta forma a memória aversiva é atenuada pelos mecanismos da reconsolidação. Os resultados sugerem que o descondicionamento é mais eficaz do que a extinção tradicional na redução das respostas de medo; além disso, tais efeitos são duradouros e resistentes a renovação, ou seja, não é dependente do contexto, retreino, reinstalação, bem como não ocorre a recuperação espontânea. Notavelmente, essa estratégia superou as condições limitantes da reconsolidação, como as memórias traumáticas remotas ou muito fortes. O mesmo efeito benéfico ocorreu tanto em machos quanto em fêmeas e demonstramos em diferentes tarefas comportamentais relacionadas a memória de medo. Ademais, foram desvendados alguns dos mecanismos celulares e moleculares atuantes no descondicionamento, tais como os canais de cálcio dependentes de voltagem do tipo L, pelos receptores CP-AMPA e NMDA-GluN2B, receptores IP3 (estoque intracelular de cálcio), pelos receptores CB1 e pela atividade das proteínas calpaínas. Por fim, foi demonstrado que o descondicionamento ocorre apenas dentro de um limite de discrepância em relação da intensidade de treino (0,3mA a 1mA) com os choques fracos aplicados durante as reativações (0,1mA), e que requer uma janela de temporal mínima de 6h entre as reativações. Os achados contribuem para uma melhor compreender de como as memórias do medo pode ser atenuada, além de atuar como uma possível estratégia de tratamento para transtornos emocionais.

Aversive memories are closely related to psychiatric disorders such as phobias and post-traumatic stress disorder. Here, we present a novel behavioral approach in an animal model, Wistar rats, that robustly and durably attenuates aversive memories. This method consists of rewriting the fear memory through a trigger, a weak shock of 0.1mA, applied in the reactivations, in this way the aversive memory is updated by the reconsolidation mechanisms. Our results indicate that deconditioning is more effective than traditional extinction in reducing fear responses; Furthermore, such effects are long-lasting and resistant to renewal, that is, it is not context-dependent, and retraining, reinstatement, and spontaneous recovery does not occur. Notably, this strategy overcame the limiting conditions of reconsolidation, such as remote or very strong traumatic memories. The same beneficial effect occurred in both males and females and we demonstrated it in different behavioral tasks related to fear memory. Deconditioning was mediated by voltage-gated L-type calcium channels, CP-AMPA and NMDA-GluN2B receptors, IP3 receptors (intracellular calcium storage), CB1 receptors, and the activity of calpain proteins, as the blockade of these molecular markers inhibit deconditioning and consequently prevent fear memory updating. As well, the deconditioning only occurs within a discrepancy limit related to the training intensity (0.3mA to 1.5mA) with the weak footshocks applied during reactivations (0.1mA). It also requires a minimum time window of 6h between reactivations to update the fear memory, as well as it is only efficient with already consolidated memories. Our findings contribute to a better understanding of how to attenuate a fear memory, as well as act as a possible treatment strategy for emotional disorders.