Características clínicas e genéticas da distrofia muscular de cinturas tipo 2G/R7-teletonina na população brasileira

Abstract

Introdução: A distrofia muscular de cinturas (LGMD, da sigla em inglês) tipo 2G/R7 relacionada à teletonina, causada por variantes patogênicas bi-alélicas no gene TCAP, leva à fraqueza muscular progressiva das cinturas pélvica e escapular, além do compartimento anterior da perna, iniciando usualmente a partir da segunda década de vida. A descrição do locus LGMD2G/R7 e do gene TCAP como causador da doença foi realizada no Brasil, onde é estimado que esta doença seja responsável por cerca de 5% dos casos de LGMD autossômicas recessivas e em que praticamente todos os casos são homozigotos para a variante nonsense c.157C>T/(p.Gln53*). Objetivos: Nosso objetivo foi expandir a descrição das características clínicas e genéticas dos pacientes com LGMD2G/R7 no Brasil e compará-la com os relatos e séries de casos já relatados na literatura mundial. Metodologia: Realizamos uma coorte histórica multicêntrica (13 centros, 8 na região sudeste, 4 na região sul e 1 no centro-oeste) em que dados clínicos e genéticos de casos-índices e familiares afetados com diagnóstico confirmado de LGMD2G/R7 foram revisados entre julho de 2017 até setembro de 2023. Foram construídas curvas de sobrevida para necessidade de dispositivos auxiliares de marcha e de cadeira de rodas e estratificadas de acordo com o sexo do participante. Posteriormente foi realizada busca sistematizada da literatura dos casos já descritos até o momento de LGMD2G/R7 globalmente. Resultados: Foram identificados 39 casos de LGMD2G/R7 no Brasil, todos homozigotos para a variante patogênica c.157C>T/(p.Gln53*). Cerca de 60% necessitava do uso de dispositivos auxiliares de marcha, sendo a mediana de duração da doença para atingir esta incapacidade de 21 (5.2-36.7) anos. Já 36.8% necessitavam de cadeira de rodas para locomoção, sendo a mediana de duração da doença para atingir esta incapacidade de 33 (28.6-37.4) anos. Apesar da idade de início ter sido similar entre homens e mulheres, a progressão para incapacidade foi significativamente menor entre as mulheres. Envolvimento cardíaco e respiratório foram pouco frequentes. No mundo, encontramos 81 famílias (106 casos) descritas, sendo o Brasil o país com maior número de famílias, 31 (37,5% do total). Globalmente foram descritas variantes do tipo nonsense, frameshift, intrônicas e pequena duplicação em homozigose ou heterozigose composta, sendo 88.7% das variantes de perda de função. As variantes mais frequentemente encontradas foram a c.157C>T/(p.Gln53*) presente em 38,75% das famílias, principalmente no Brasil, a c.75G>A (p.Trp25*) presente em 16,25%, principalmente na Bulgaria, e a variante c.26_33dupAGGTGTCG/(p.Glu12Argfs*20) presente em 15%, principalmente na China. Conclusão: A LGMD2G/R7 é mais frequente no Brasil do que previamente relatado, sendo a totalidade dos casos, nesse estudo, causadas por uma mesma variante nonsense no TCAP. A velocidade de progressão para incapacidade foi similar ao de outras formas mais frequentes e mais estudadas de LGMD, como a LGMD2A/R1 relacionada à calpaína 3 e LGMD2B/R2 relacionada à disferlina, sendo possível, enquanto não há caracterização de sua história natural por desfechos de avaliação clínica, considerar comportamento similar ao dessas outras formas. Além disso, assim como descrito para LGMD2B/R2, as mulheres acometidas parecem ter progressão mais lenta da doença por fatores ainda desconhecidos. Os dados da presente dissertação são fundamentais para o planejamento de futuros estudos clínicos, incluindo estudos terapêuticos buscando tratamentos modificadores do curso incapacitante deste agravo crônico e negligenciado de saúde.

Introduction: Limb-girdle muscular dystrophy (LGMD) type 2G/R7 telethonin-related (LGMD2G/R7) is caused by biallelic pathogenic variants in the TCAP gene, and leads to progressive muscle weakness in the pelvic and scapular girdles, as well as the anterior compartment of the leg, typically beginning in the second decade of life. The causative LGMD2G/R7 locus and TCAP gene's were initially described in Brazil, where this condition is estimated to account for approximately 5% of autosomal recessive LGMD cases, with almost all cases being homozygous for the nonsense variant c.157C>T/(p.Gln53*). Objectives: Our aim was to expand the clinical and genetic characterization of LGMD2G/R7 patients in Brazil and compare it with previously reported cases and case series worldwide. Methods: We conducted a multicenter historical cohort study (13 centers, 8 in the southeast region, 4 in the south region, and 1 in the central-west region) where clinical and genetic data of index cases and affected family members with confirmed LGMD2G/R7 diagnosis were reviewed from July 2017 to September 2023. Survival curves for mobility aids and wheelchairs were constructed and stratified by participant gender. A systematic literature search was then conducted for globally reported LGMD2G/R7 cases up to the study period. Results: We identified 39 LGMD2G/R7 cases in Brazil, all homozygous for the pathogenic variant c.157C>T/(p.Gln53*). Approximately 60% required walking aids, with a median disease duration to reach this incapacity of 21 (5.2-36.7) years. Additionally, 36.8% were wheelchair bound, with a median disease duration to reach this incapacity of 33 (28.6-37.4) years. Despite similar age at onset between men and women, disease progression to incapacity was significantly slower in women. Cardiac and respiratory involvement was infrequent. In the systematic review, we identified 81 families (106 cases) with LGMD2G/R7 worldwide, with Brazil having the highest number of families, accounting for 31 (37.5% of the total). Worldwide reported variants included nonsense, frameshift, intronic, and small duplications in homozygosity or compound heterozygosity, with 88.7% clearly causing loss-of-function of the gene. The most frequently found variants were c.157C>T/(p.Gln53*) in 38.75% of families, mainly in Brazil, c.75G>A (p.Trp25*) in 16.25%, mainly in Bulgaria, and the variant c.26_33dupAGGTGTCG/(p.Glu12Argfs*20) in 15%, mainly in China. Conclusion: LGMD2G/R7 is more prevalent in Brazil than previously reported, with all cases in this study caused by the same nonsense variant in TCAP. The progression rate to incapacity was similar to other more common and well-studied forms of LGMD, such as LGMD2A/R1 related to calpain 3 and LGMD2B/R2 related to dysferlin. Until natural history is characterized through clinical assessment outcomes, LGMD2G/R7 can be considered to behave similarly to these other forms. Additionally, similar to LGMD2B/R2, affected women seem to experience slower disease progression due to as-yet-unknown factors. The data presented here are crucial for planning future clinical studies, including therapeutic investigations seeking to modify the disabling course of this chronic and neglected health condition.