Reprogramação metabólica mitocondrial em linfócitos como um biomarcador de desfechos clínicos em pacientes com choque séptico

Abstract

A sepse é definida como uma disfunção orgânica causada por uma resposta desregulada do hospedeiro a uma infecção. A sua forma mais grave, o choque séptico, é caracterizado como sendo o subgrupo da sepse no qual as anormalidades circulatórias e metabólicas associadas a infecção são profundas o suficiente para aumentar substancialmente a mortalidade destes pacientes. Isso acontece devido ao desenvolvimento de falências multiorgânicas, as quais, atualmente, são reconhecidas como sendo em decorrência, principalmente, de uma disfunção metabólica; cenário no qual se destaca a ineficiência na produção de ATP via fosforilação oxidativa. Este estudo, realizado com pacientes com choque séptico, propõe mudanças no metabolismo mitocondrial de linfócitos como biomarcador clínico. Considerando este contexto, investigamos: i. uma coorte prospectiva avaliando o papel da disfunção mitocondrial em linfócitos isolados de pacientes com choque séptico, sua evolução temporal e a sua associação com o prognóstico destes pacientes; ii. um estudo avaliando a associação entre a bioenergética mitocondrial, as variáveis perfusionais e os níveis de lactato numa população de choque séptico, na fase pós-ressuscitação volêmica; iii. um estudo analisando as diferentes assinaturas metabólicas da mitocôndria e sua possível modulação por antimicrobianos usados na rotina da UTI; iv. a associação entre o metabolismo mitocondrial dos linfócitos e a atividade de interleucinas pró- e anti-inflamatórias no choque séptico; e finalmente, v. realizamos uma revisão sobre o estado da arte da disfunção mitocondrial na sepse e sua importância na fisiopatologia, as possíveis técnicas para avaliação do metabolismo mitocondrial no ambiente clinico, e o seu valor prognóstico.

Sepsis is defined as an organ dysfunction caused by a dysregulated host response to an infection. Its most severe form, septic shock, is characterized as the sepsis subgroup in which the circulatory and metabolic abnormalities associated with infection are profound enough to substantially increase the mortality of these patients. This evolves through the development of multiorgan failures, which are currently recognized as being mainly due to metabolic dysfunction; scenario in which the inefficiency in the production of ATP via oxidative phosphorylation stands out. This work carried out with patients with septic shock proposes that changes in the mitochondrial metabolism of lymphocytes may serve as a clinical biomarker. Taking into account this context, we performed: i. a prospective cohort evaluating the role of mitochondrial dysfunction in lymphocytes isolated from patients with septic shock, its temporal evolution, and its association with the prognosis of these patients; ii. a study evaluating the association between mitochondrial activity, perfusion variables, and lactate levels in a population with septic shock, in the post-volemic resuscitation phase; iii. a study analyzing the different metabolic signatures of mitochondria and their possible modulation by antimicrobials routinely used in the ICU; iv. a study on the association between the mitochondrial metabolism of lymphocytes and the activity of pro and anti-inflammatory interleukins in septic shock; and finally, v. we performed a review of the state of the art of mitochondrial dysfunction in sepsis and its importance in pathophysiology, possible methods to assess mitochondrial metabolism in the clinical settings, and its prognostic value.