Pharmacological treatments for anxiety, obsessive-compulsive and post-traumatic stress disorder : a meta-regression and multilevel network meta-analysis

Abstract

Anxiety, obsessive-compulsive, and stress-related disorders frequently co-occur, and patients often exhibit symptoms from multiple domains. However, meta-analyses typically limit the statistical analysis to specific symptom domains. Consequently, the efficacy of selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs) and serotonin and norepinephrine reuptake inhibitors (SNRIs) on multiple mental health domains has not yet been studied through meta-analyses in this field. While SSRIs and SNRIs are the first-line pharmacological treatments, many patients are non-compliant due to their fear of potential adverse events, which is the second leading cause of nonadherence. Therefore, comparing the rates of adverse events and tolerability profiles of each medication may help improve adherence. Despite this, no large-scale quantitative review has evaluated the comparative tolerability and rates of most adverse events associated with all SSRIs and SNRIs. The articles that comprise this thesis aim to compare the efficacy in multiple symptom domains and tolerability profiles of SSRIs and SNRIs in the treatment of children and adults diagnosed with anxiety, obsessive-compulsive, or stress-related disorders. To achieve this, data are gathered from a systematic review of published and unpublished randomized controlled trials that assessed the efficacy of SSRIs or SNRIs in individuals diagnosed with any anxiety, obsessive-compulsive, or stress-related disorder. Searches were conducted in MEDLINE, PsycINFO, Embase, Cochrane, publicly accessible clinical trial registries, and pharmaceutical companies' databases. No restrictions were imposed regarding comorbidities with any other mental disorder, as well as specific assessment instruments, participants' age and sex, date of publication, or study language. Article #1 estimates the acceptability and efficacy of SSRIs and SNRIs in internalizing symptoms of children and adults, also exploring the multilevel structure of efficacy in all symptom domains related to the diagnoses of anxiety, obsessive-compulsive, or stress-related disorders. Article #2 expands on the findings from article #1 by investigating the tolerability of SSRIs and SNRIs, estimating the incidence rates of 17 specific adverse events, and determining treatment rankings for those events. In both articles, data were pooled through three-level network meta-analyses and multiple meta-regression analyses, accounting for clinical and methodological differences. Results of the efficacy analysis, which included 469 outcome measures from 135 studies, support the efficacy of these medications in the overall measure of internalizing symptoms, across all symptom domains, and in patients from all diagnostic categories. Head-to-head comparisons revealed only minor differences between medications in terms of efficacy and acceptability. Tolerability analyses, including 799 outcome measures of adverse events from 80 studies, indicate that participants in medication groups experienced higher rates of adverse events compared to placebo groups. Significant differences in tolerability of medications were identified and distinct tolerability profiles were estimated for each SSRI or SNRI. This three-level network meta-analysis contributes to the ongoing discussion about the true benefits of antidepressants, providing robust evidence due to the significantly larger quantity of data, higher statistical power compared to previous studies, and the assessment of the multilevel structure of transdiagnostic efficacy. Furthermore, the tolerability findings presented here may guide clinical decision-making when clinicians consider one medication over another, potentially enhancing treatment acceptability and compliance.

Transtornos de ansiedade, transtorno obsessivo-compulsivo e transtornos relacionados ao estresse frequentemente coocorrem, e os pacientes frequentemente apresentam sintomas de vários domínios; no entanto, metanálises geralmente limitam-se a análises de domínios de sintomas específicos. Consequentemente, a eficácia dos inibidores seletivos da recaptação de serotonina (ISRSs) e dos inibidores da recaptação de serotonina e noradrenalina (IRSNs) em múltiplos domínios de saúde mental ainda não foi avaliada por metanálises relacionadas a esses diagnósticos. Embora os ISRSs e IRSNs sejam os tratamentos farmacológicos de primeira escolha, muitos pacientes não aderem ao tratamento devido ao medo de potenciais eventos adversos, segunda causa mais comum para não adesão; portanto, estimar incidências de eventos adversos e perfis de tolerabilidade de cada medicamento pode ajudar a melhorar a adesão. Apesar disso, nenhuma metanálise avaliou a tolerabilidade comparativa e incidências da maioria dos eventos adversos associados a diversos ISRSs e IRSNs. Os artigos que compõem esta tese têm como objetivo comparar a eficácia nos múltiplos domínios de sintomas e os perfis de tolerabilidade dos ISRSs e IRSNs no tratamento de crianças e adultos diagnosticados com transtornos de ansiedade, obsessivo-compulsivo ou relacionados ao estresse. Para isso, os dados foram coletados por meio de uma revisão sistemática de ensaios clínicos randomizados desenvolvidos para estimar a eficácia de ISRSs ou IRSNs em indivíduos diagnosticados com os transtornos em estudo. As buscas foram realizadas no MEDLINE, PsycINFO, Embase, Cochrane, registros de ensaios clínicos e bancos de dados de empresas farmacêuticas. Não houve restrições com relação a comorbidades ou escalas específicas. O Artigo #1 avalia a aceitabilidade e eficácia de ISRSs e IRSNs nos sintomas internalizantes, explorando a estrutura multinível da eficácia em todos os domínios de sintomas. O Artigo #2 expande os achados do Artigo #1 investigando a tolerabilidade de ISRSs e IRSNs, estimando as taxas de incidência de 17 eventos adversos e ranqueando as medicações para esses eventos. Em ambos artigos, os dados foram analisados por meio de metanálises de rede multinível e modelos múltiplos de meta-regressão, considerando características clínicas e metodológicas. Resultados das análises de eficácia, as quais incluíram 469 desfechos de 135 estudos, demonstram eficácia no desfecho global de sintomas internalizantes, em todos os domínios de sintomas e em pacientes com todas categorias diagnósticas. Comparações pareadas revelaram apenas pequenas diferenças entre medicamentos quanto a eficácia e aceitabilidade. As análises de tolerabilidade, envolvendo 799 desfechos de eventos adversos de 80 estudos, indicam que participantes tratados com medicamentos apresentaram maiores taxas de incidência de eventos adversos quando comparados com grupos em uso de placebo. Foram identificadas diferenças significativas na tolerabilidade dos medicamentos e foram estimados perfis de tolerabilidade distintos para cada fármaco. Esta metanálise de rede multinível contribui para discussões sobre os verdadeiros benefícios dos antidepressivos, fornecendo evidências robustas devido à quantidade significativamente maior de desfechos, maior poder estatístico e avaliação da estrutura multinível de eficácia transdiagnóstica. Além disso, resultados de tolerabilidade podem orientar a tomada de decisão quando médicos consideram um medicamento em relação a outro, potencialmente melhorando a aceitabilidade e a adesão ao tratamento.