Receptor de dopamina D4 : estudo da variabilidade e evolução em populações ameríndias

Abstract

O DRD4 é um dos genes mais variáveis do genoma humano. Seu terceiro éxon contém um polimorfismo do tipo VNTR de 48 pb cujas variantes apresentam uma grande diversidade em populações humanas. Além disso, interno ao VNTR, muitos polimorfismos do tipo SNPs são observados, totalizando 74 diferentes haplótipos descritos em humanos até o momento. O alelo de sete repetições do VNTR é descrito como o mais freqüente em populações nativas da América do Sul e possivelmente esteja sob efeito de seleção positiva. Como o DRD4 tem sido considerado gene candidato em diversos estudos de associação com doenças psiquiátricas e como os nativos da América do Sul constituem um dos três grupos parentais das populações atuais desse continente, é importante que a variabilidade nesse locus seja conhecida nessas populações. Neste estudo foi avaliada a variabilidade genética do terceiro exon do gene DRD4 em 172 indivíduos das populações Kaingang e Guarani do centro-sul do Brasil. Além disso, o seqüenciamento do alelo 7R foi realizado em indivíduos homozigotos para esse alelo. Foram adicionados os dados da literatura relativos a outras populações para o mesmo polimorfismo objetivando re-avaliar a variabilidade genética deste locus na América do Sul. As análises incluíram 18 populações, totalizando 568 indivíduos. A freqüência do alelo 7R observada nas populações Kaingang e Guarani foi intermediária às observadas em populações amazônicas e às populações nativas da Argentina. A análise dos haplótipos obtidos pelo seqüenciamento revelaram que as populações Kaingang e Guarani-Kaiowá apresentam apenas o haplótipo mais comum na populações mundiais, enquanto que na população Guarani-Ñandeva foram identificados três haplótipos, um deles já descrito exclusivamente nos Suruí. A relação genética por distância DA indicou que populações classificadas como caçadoras-coletoras são mais próximas entre si, formando um agrupamento separado das populações classificadas como predominantemente agriculturalistas. Corroborando esses resultados, o Teste Exato de Fisher revelou um excesso de alelos 7R nas populações predominantemente caçadoras-coletoras quando comparadas às agriculturalistas e a freqüência do alelo 7R apresentou correlação positiva com a latitude, evidenciando uma maior freqüência do alelo 7R no norte, onde estão localizadas a maioria das populações caçadoras-coletoras estudadas. Nossos resultados apresentam uma evidência indireta da atuação da seleção natural no gene DRD4. É possível que esse gene tenha influenciado o comportamento das populações nativo-americanas, tendo sido vantajoso naquelas populações em que o comportamento exploratório e a caça e a coleta foram predominantes. Estudos envolvendo um maior número de populações caçadorascoletoras ao sul do continente seriam necessários para melhor entender os padrões observados na América do Sul em relação ao DRD4.

DRD4 is one of the most variable genes in the human genome. Its third exon presents a VNTR polymorphism of 48 bp. Furthermore, SNPs were observed into repeats, composing at least 74 different haplotypes variants until now. The seven repeat (7R) allele is the most frequent in South America Amerindian populations and may be under positive selection. DRD4 is a candidate gene for many association studies between psychiatric disorders and genetics. Then, it is important to study the variability of this locus in Amerindian populations because they represent one of three parental groups of admixed populations in South America. In this study, the genetic variability concerning this locus was studied in 172 subjects from Kaingang and Guarani populations of Brazilian Center-SE. Furthermore, all 7R homozygous individuals were sequenced. The results were integrated with those published, aiming to re-evaluate DRD4 variability into South America. 18 populations and 568 individuals were integrated to the analysis. The observed frequency in Kaingang and Guarani populations were intermediate between those reported in the Amazon region and in Argentina. The sequence data revealed that Kaingang and Guarani-Kaiowá were monomorphic showing only the most frequent worldwide haplotype while the Guarani-Ñandeva population was polymorphic for this locus. The DA genetic distance indicates that the predominantly hunter-gatherer populations were tightly clustered whereas the predominantly agriculturalist populations were more scattered. Fisher Exact Test revealed an excess of the 7R allele in predominantly hunter-gatherer populations when compared with agriculturalists and a correlation between latitude and 7R frequency was observed, that indicates that the high frequencies of 7R are in North, where most of hunter-gatherer populations are located. Our results suggest indirectly that positive selection could be acting on the DRD4 gene. It is possible that the DRD4 gene have influenced life habits of South American native populations. 7R could be adaptative in populations with more explorative behavior and with predominantly hunter and gatherer subsistence. Further studies considering larger numbers of hunter-gatherer populations in the south would provide a better interpretation of the genetic variability of the Amerindian populations and clarify the patterns of DRD4 evolution in South America.