Síntese de híbridos contendo os núcleos adenina e 1,3-difenilureia visando a inibição de proteínas quinases associadas à proliferação de células tumorais

Abstract

Tratamentos modernos de câncer consistem principalmente na eliminação ou supressão do crescimento das células mutantes causadoras dessas doenças. Na quimioterapia, isso é tipicamente feito visando células de rápida taxa de reprodução. Infelizmente isso usualmente leva a efeitos secundários severos pois são afetadas células saudáveis também. Na procura de drogas anticâncer seletivas, o uso de inibidores de quinases demonstrou resultados promissores com a aprovação do fármaco Imatinibe (Gleevec ®) em 2001 pela FDA. A seletividade deste frente a células cancerígenas levou à minimização de efeitos secundários. Seguindo esse desenvolvimento de terapia alvo anticâncer, neste trabalho foram investigados híbridos para a inibição das enzimas quinase CDK2 e VEGFR que estão envolvidas no ciclo celular e angiogênese, respectivamente. As moléculas alvo são híbridos contendo as estruturas purina e 1,3-difenilureia conectadas diretamente ou com um grupo linker flexível. Para sintetizar estes compostos híbridos foi primeiramente necessária a preparação de 1,3-difenilureias não-simétricas, assim foram utilizados 2 métodos: transamidação de N-fenilureias, que foram sintetizadas pela adição de isocianato a anilinas, ou adição direta de anilinas a aril isocianatos. Sob controle estequiométrico, foi obtido o intermediário chave 1-(3-aminofenil)-3-fenilureia a partir da meta-fenilenodiamina. Além disso, após reagir com bromidrato de 2-bromoetilamina, foi obtido o segundo intermediário chave, 1-(3-((2-aminoetil)amino)fenil)-3-fenilureia. Finalmente, para sintetizar os híbridos desejados, os intermediários chave contendo a estrutura 1,3-difenilureia foram conectados à estrutura purina via substituição nucleofílica aromática com 6-cloro-9H-purina. Com otimização da rota sintética, os compostos híbridos finais adenina-difenilureia e adenina-etilamino-difenilureia foram obtidos, purificados e caracterizados por espectroscopia de RMN. Esses compostos serão enviados para análise da atividade antiproliferativa em células tumorais.

Modern cancer treatments consist mainly of elimination or growth suppression of the mutant cells of these diseases. Chemically, this is typically done by targeting rapidly reproducing cells, unfortunately this usually leads to severe side effects during treatment due to also targeting healthy cells. In search of selective anticancer drugs, the usage of kinase inhibitors has shown promising results with the approval of the pharmaceutical imatinib (Gleevec ®) in 2001 by the FDA, whose selective targeting of cancer cells led to minimization of side effects. Following these developments of targeted anticancer therapy, in this work we research hybrid drugs for the inhibition of the kinase enzymes CDK2 and VEGFR that are involved in the cell cycle and angiogenesis, respectively. The target molecules are hybrids of the structures purine and 1,3-diphenylurea connected directly or with a flexible linker group. In order to synthesize the desired hybrid compounds, it was first necessary to obtain non-symmetric 1,3-diphenylureas which have been prepared in 2 methods: transamidation of N-phenylureas, synthesized by addition of isocyanate to anilines, or direct addition of anilines to aryl-isocyanates. With stoichiometric control, key intermediate 1–(3-aminophenyl)-3-phenylurea was prepared from meta-phenylenediamine. Furthermore, after reacting with 2-bromoethylamine hydrobromide, the second key intermediate, 1-(3-((2-aminoethyl)amino)phenyl)-3-phenylurea, was obtained. Finally, to synthesize the desired hybrid compounds, the key intermediates containing the 1,3-diphenylurea motif were connected to the purine structure via nucleophilic aromatic substitution of 6-chloro-9H-purine. With optimization of the synthetic procedure, the final hybrid compounds adenine-diphenylurea and adenine-ethylamine-diphenylurea were obtained, purified and characterized with NMR spectroscopy. The obtained compounds will be sent to analysis of antiproliferative activity in tumor cell lines.