Avaliação da resposta ao choque térmico (HSR) e dano oxidativo em pacientes diabéticos infectados por SARS-CoV-2

Abstract

Introdução: A pandemia de COVID-19, causada pelo betacoronavírus SARS-CoV-2, em 2019 resultou na morte de 6.886.489 pessoas pelo mundo. Os casos mais graves da doença se desenvolvem pela resposta inflamatória exagerada conhecida como cytokine storm. Entre os fatores de risco associado à maior necessidade hospitalização e morbidade da doença se destacam condições crônicas como a hipertensão, diabetes e doenças cardiovasculares. A possível relação entre a COVID-19 e o diabetes está no estado inflamatório crônico de baixo grau presente neste distúrbio metabólico. As proteínas de choque térmico (Heat Shock Protein - HSP) são os produtos finais de uma resposta altamente conservada entre as espécies, a resposta ao choque térmico (Heat Shock Response – HSR), um importante mecanismo envolvido na proteostase e nos processos anti-inflamatórios. Estudos anteriores de nosso laboratório já demonstraram que a HSR encontra-se reduzida em indivíduos diabéticos, levando uma piora na resposta de resolução da inflamação e, consequentemente a níveis elevados de citocinas próinflamatórias e ao dano oxidativo. Desta forma, o estudo possui como objetivos: (a) medir a concentração de HSP72 extracelular (eHSP72) em pacientes com COVID-19 grave, e comparar com pacientes não-infectados, (b) comparar a resposta ao choque térmico (HSR) entre os pacientes críticos infectados pelo SARS-CoV-2 com e sem diabetes e, (c) comparar a HSR dos pacientes com COVID-19 grave e pacientes não infectados. Métodos: Para o presente estudo foram selecionados 60 adultos, de ambos os sexos, gravemente enfermos com insuficiência respiratória aguda, diagnosticados com SARS-CoV-2, internados na Unidade de Terapia Intensiva (UTI) do Hospital de Clínicas de Porto Alegre. Foram incluídos dois grupos com indivíduos não-infectados de projetos anteriores para a comparação (saudáveis, n = 19 e pacientes com diabetes, n = 22). Utilizamos amostras de sangue periférico para medir o metabolismo (glicose e HbA1C), estresse oxidativo (lipoperoxidação e carbonilas), eHSP72 e a HSR (in vitro). Resultados: Os pacientes com COVID-19 grave apresentaram nível de eHSP72 plasmática mais alto em comparação com indivíduos saudáveis e pacientes não-infectados. Os indivíduos com COVID-19 em estado grave apresentaram uma HSR reduzida, além de aumento na peroxidação lipídica e carbonilas. Conclusões: Nossos resultados demonstraram que os pacientes com COVID-19 grave possuem eHSP72 elevada e uma HSR reduzida, independentemente da presença de diabetes. Esses resultados auxiliam a explicar a razão da inflamação descontrolada (tempestade de citocinas) presente nesses pacientes e fornece informações sobre o aumento do risco de desenvolvimento de Diabetes Mellitus Tipo 2 após a infecção por SARS-CoV-2.

Introduction: The COVID-19 pandemic, caused by the betacoronavirus SARS-CoV-2, in 2019 led to the death of 6.886.489 people around the world. The most severe cases of the disease develop due to an exaggerated inflammatory response known as a cytokine storm. Among the risk factors associated with greater need for hospitalization and disease morbidity, chronic conditions such as hypertension, diabetes and cardiovascular disease stand out. The possible relationship between COVID-19 and diabetes lies in the chronic low-grade inflammatory state present in this metabolic disorder. Heat Shock Protein (HSP) are the end products of a highly conserved response across species, the Heat Shock Response (HSR), an important mechanism involved in proteostasis and anti-inflammatory processes. Previous studies from our laboratory have already shown that HSR is reduced in diabetic individuals, leading to a worsening of the inflammation resolution response and, consequently, to elevated levels of pro-inflammatory cytokines and oxidative damage. Thus, the study aims to: (a) measure the concentration of extracellular HSP72 (eHSP72) in patients with severe COVID-19, and compare with uninfected patients, (b) compare the response to heat shock (HSR) between critically ill patients infected with SARS-CoV-2 with and without diabetes, and (c) compare the HSR of patients with severe COVID-19 and uninfected patients. Methods: For the present study, 60 adults of both sexes, seriously ill with acute respiratory failure, admitted to the Intensive Care Unit (ICU) of the Hospital de Clínicas de Porto Alegre were selected. Two groups of uninfected individuals from previous projects were included for comparison (healthy, n = 19 and patients with diabetes, n = 22). We used peripheral blood samples to measure metabolism (glucose and HbA1C), oxidative stress (lipoperoxidation and carbonyls), eHSP72 and HSR (in vitro). Results: Severe COVID-19 patients had higher plasma eHSP72 levels compared to healthy subjects and uninfected patients. Individuals with severe COVID-19 had a reduced HSR, in addition to an increase in lipid peroxidation and carbonyls. Conclusions: Our results are sad that patients with severe COVID-19 have elevated eHSP72 and a reduced HSR, regardless of the presence of diabetes. These results help to explain the reason for the uncontrolled inflammation (cytokine storm) present in these patients and provide information about the increased risk of developing Type 2 Diabetes Mellitus after a SARS-CoV-2 infection.