Aplicação da biologia de sistemas para a compreensão de fenótipos de adrenoleucodistrofia ligada ao X

Abstract

A Adrenoleucodistrofia ligada ao X (ALD) é um erro inato do metabolismo causado por variantes no gene ABCD1 que codifica a proteína peroxissomal ALDP. Existem diferentes fenótipos relacionados a essa doença, os quais podem ser classificados de acordo com suas manifestações. O mais severo deles, chamado de adrenoleucodistrofia cerebral (CALD), causa desmielinização da matéria branca do cérebro e apresenta-se ainda na infância em muitos pacientes do sexo masculino, porém, também pode ser desenvolvida mais tardiamente. Curiosamente, pacientes com o mesmo genótipo podem apresentar diferentes fenótipos e não há marcadores genéticos ou metabólicos de prognóstico bem estabelecidos para CALD, bem como também não se conhecem os mecanismos pelos quais é causada. Dessa forma, supõe-se que as lesões à matéria branca do cérebro tenham outras causas que não as puramente genéticas. Nesses casos, tornam-se interessantes abordagens mais amplas, como a biologia de sistemas, pois essa análise pode conectar um grande número de fatores modificadores em potencial e torna possível visualizar as informações mais relevantes para maiores investigações. Esse estudo teve como foco a análise do perfil de expressão de CALD e outro fenótipo de ALD, adrenomieloneuropatia (AMN) em comparação com grupos controle. Os conjuntos de dados foram obtidos de bancos de dados públicos e processados somente com ferramentas de bioinformática para observar-se os genes diferencialmente expressos, sua presença em vias metabólicas e anotações sobre seus processos biológicos além de sua visualização em uma rede de interações. Os resultados mostram alterações na sinalização celular e na expressão de proteínas ribossômicas, confirmando consequências já observadas em outras doenças neurodegenerativas. É sugerido que alguns genes, tais como RPS2, RPS21, SRP14 e FUS, sejam considerados alvos em potencial para maiores investigações em pesquisas experimentais sobre ALD.

X-linked adrenoleukodystrophy (ALD) is an inborn error of the metabolism caused by variants in ABCD1 gene that codes for the peroxisomal protein ALDP. There are different phenotypes related to that disease, which can be classified by their manifestations. The severe form, cerebral adrenoleukodystrophy (CALD), causes demyelination of the brain white matter and has an early onset in the childhood of many male patients. Curiously, patients with the same genotype can present different phenotypes and there are no established genetic or metabolic markers of prognosis for CALD and neither a known mechanism by which it is caused. Thus, the damaging of brain white matter is supposed to be caused by reasons not purely genetic. For these purpose, systems biology approaches can be useful to understand the mechanisms of neurological impairment in the different phenotypes. The present study focused on the analysis of the gene expression profile of CALD and another ALD phenotype, adrenomyeloneuropathy (AMN) compared to control groups. The datasets were obtained from public databases and processed only with bioinformatic tools to observe the differential expressed genes, their function in metabolic pathways and biological processes annotations, as well as their interaction in a network. The results showed cell signaling alterations and differential expression of many ribosomal proteins, thus confirming consequences already observed in other neurodegenerative disorders. It is suggested that some of the genes found, like RPS2, RPS21, SRP14 and FUS, be considered potential targets to further investigation of ALD in experimental research.