Desenvolvimento de modelo farmacocinético populacional para vancomicina em pacientes adultos internados em unidade de internação clínica do Hospital Militar da área de Porto Alegre

Abstract

Introdução: As alterações fisiopatológicas dos pacientes, associadas ao processo séptico levam a alterações farmacocinéticas que podem alterar a eficácia do medicamento administrado. Sendo assim, as concentrações plasmáticas são variáveis e difíceis de prever nesses pacientes, o que torna a exposição ideal a antimicrobiano um desafio, especialmente na fase inicial do tratamento. Objetivo: Desenvolver um modelo farmacocinético populacional aplicado a personalização de dose da vancomicina em pacientes adultos em unidade de internação em um hospital de médio porte. Método: Foi realizado estudo retrospectivo descritivo observacional. Foram selecionados os pacientes adultos internados na unidade de internação clínica do HMAPA que receberam vancomicina para manejo de infecções entre 2018 e 2020 e, que tiveram os níveis de vancocinemia avaliados. Foram coletados os níveis séricos de vancomicina no vale para realização das análises de farmacocinética populacional. Para o desenvolvimento do modelo foi utilizado o software Monolix versão 2021. A variabilidade interindividual foi considerada utilizando um modelo exponencial: Pi = Ppop x exp (ƞi,p). A qualidade de ajuste do modelo foi avaliada através dos gráficos de valores populacionais e individuais previstos versus observados e dos gráficos de resíduos. Na validação interna foi avaliada a capacidade preditiva do modelo VPC por meio da simulação de 1000 perfis de concentração-tempo da vancomicina utilizando as estimativas dos parâmetros do modelo final. O modelo final foi comparado aos modelos estruturais de um e dois compartimentos utilizando o AIC, precisão das estimativas dos parâmetros e melhor ajuste dos dados através da análise dos gráficos de qualidade de ajuste e VPCs. Resultados e conclusão: Ao total foram selecionados 58 de 84 pacientes que utilizaram vancomicina na unidade de internação. O modelo de um compartimento com eliminação renal foi o que melhor descreveu os dados de vancocinemia em função do tempo, apresentado valores de Clearance populacional (CL) de 1,01 L/h, e Volume de distribuição (Vd) de 20,4L. Foi observada uma variabilidade interindividual no Vd de 65% e no CL de 29%, sendo o CLcr uma covariável importante no CL, indicando que a monitorização da função renal é importante para esses pacientes. Através desse modelo foi possível caracterizar a farmacocinética da vancomicina na população avaliada, permitindo observar uma redução importante no valor de clearance.

Introduction: The pathophysiological changes in patients associated with the septic process lead to pharmacokinetic changes that can alter the efficacy of the administered drug. Thus, plasma concentrations are variable and difficult to predict in these patients, which makes optimal antimicrobial exposure a challenge, especially in the initial phase of treatment. Objective: To develop a population pharmacokinetic model applied to vancomycin dose customization in adult patients in an inpatient unit of a medium-sized hospital. Method: A retrospective, descriptive observational study was performed. Adult patients admitted to the clinical inpatient unit of the Military Hospital of the area Porto Alegre (HMAPA) who received vancomycin for the management of infections between 2018 and 2020 and who had their vancokinemia levels were selected. Vancomycin serum levels were collected in the valley for population pharmacokinetic analyses. Monolix software version 2021 was used to develop the model. The interindividual variability was considered using an exponential model: Pi = Ppop x exp (ƞi,p). The model's goodness of fit was evaluated through plots of predicted versus observed population and individual values and plots of residuals. In the internal validation, the predictive capacity of the VPC model was evaluated by simulating 1000 vancomycin concentration-time profiles using the estimates of the parameters of the final model. The final model was compared to one- and two-compartment structural models using the Akaike Information Criterion (AIC), precision of parameter estimates and best fit of the data through the analysis of goodness of fit plots and VPCs. Results and conclusion: In total, 58 of 84 patients were selected who used vancomycin in the inpatient unit. The one-compartment model with renal elimination was the one that best described the vanchokinemia data as a function of time, presenting Population Clearance (CL) values of 1.01 L/h, and Volume of distribution (Vd) of 20.4 L. Interindividual variability was observed in Vd of 65% and in CL of 29%, with CLcreatinine being an important covariate in CL, indicating that monitoring of renal function is important for these patients. Through this model, it was possible to characterize the pharmacokinetics of vancomycin in the population evaluated, allowing us to observe an important reduction in the clearance value.