Investigação de variantes em genes da via de clivagem da ataxina-3 como fatores modificadores de fenótipo na Doença de Machado Joseph

Abstract

A proteólise mediada pelas calpaínas foi proposta como modulador da patogênese da ataxia espinocerebelar tipo 3 (SCA3/MJD), um distúrbio devido à expansão repetida CAG (CAGexp) no gene ATXN3. A calpaína-2 (CAPN2) promove a translocação do ataxina-3 mutante para o núcleo e sua agregação. A calpastatina (CAST) é um inibidor endógeno da calpaína. Nosso objetivo foi investigar se os polimorfismos de nucleotídeo único (SNPs) rs17599 no CAPN2 e rs27852 e rs1559085 no CAST modulam a idade de início (AO - do inglês, age at onset) e a progressão da doença em indivíduos sintomáticos SCA3/MJD. A idade de início residual (RAO) - AO observada menos a AO prevista com base no CAGexp - foi usada para evitar o efeito relacionado ao CAGexp. A progressão da doença foi medida em um subgrupo pelas pontuações anuais do Neurological Examination Score for Ataxia Spinocerebellar (NESSCA). Trezentos e seis indivíduos com SCA3/MJD foram incluídos. Seis homozigotos GGrs1559085 (de 6 famílias) iniciaram a doença mais tarde que os outros indivíduos - sua média (DP) de RAO foi de +4,32 (3,65) versus -1,39 (7,99) anos (p = 0,01). Um haplótipo com SNPs no CAST foi construído: portadores e não-portadores de Crs27852/Grs1559085 apresentavam RAOs de 0,34 (7,90) e -1,74 (7,93) anos (p = 0,065). Não foram observadas diferenças significativas entre as pontuações longitudinais do NESSCA de 16 portadores e 58 não-portadores de Crs27852/Grs1559085. Concluímos que o alelo Grs1559085 no CAST está relacionado a variações na AO de indivíduos sintomáticos SCA3/MJD, independentemente dos efeitos do CAGexp. O efeito Grs1559085 foi significativo no modelo recessivo, mas não podemos descartar um efeito gradiente relacionado à codominância.

Calpain-mediated proteolysis has been proposed to modulate the pathogenesis of spinocerebellar ataxia type 3 (SCA3/MJD), a disorder due to a CAG repeat expansion (CAGexp) at ATXN3. Calpain-2 (CAPN2) promotes translocation of the mutant ataxin-3 to the nucleus and aggregation. Calpastatin (CAST) is an endogenous calpain inhibitor. We aimed to investigated if single nucleotide polymorphisms (SNPs) rs17599 at CAPN2, and rs27852 and rs1559085 at CAST modulate the age at onset (AO) and disease progression in SCA3/MJD symptomatic subjects. The residual age at onset (RAO) - the observed AO minus the predicted AO based on the CAGexp - was used to avoid confounder effect related to CAGexp. Disease progression was measured in a subgroup by annual scores of the Neurological Examination Score for Spinocerebellar Ataxia (NESSCA). Three hundred and six SCA3/MJD individuals were included. Grs1559085 was a minor allele. Six GGrs1559085 homozygotes (from 6 families) started the disease later than the other subjects – their mean (SD) RAO were +4.32 (3.65) versus -1.39 (7.99) years (p=0,01). A haplotype with SNPs at CAST was built: carriers and non carriers of Crs27852/Grs1559085 had RAOs of 0.34 (7.90) and -1.74 (7.93) years (p=0.065). No significant differences were seen between longitudinal NESSCA scores of 16 carriers and 58 non-carriers of Crs27852/Grs1559085 . We concluded that G s1559085 allele at CAST is related to variations in the AO of symptomatic SCA3/MJD subjects, independent from the effects of the CAGexp. G s1559085 effect was significant in the recessive model, but we cannot discard a gradient effect related to codominance.