TMPRSS2 e outras serino proteases transmembrana tipo II (TTSPS) : sinal de uma corrida armamentista de longo periodo entre vírus e mamíferos placentários

Abstract

O gene da Serina Protease Transmembrana 2 (TMPRSS2), localizado no cromossomo 21q22.3, codifica uma proteína com o mesmo nome, sendo membro da família das Serino Proteases Transmembrana Tipo II (TTSPs). A TMPRSS2 humana é normalmente relacionada a resposta a andrógenos, mas foi cooptada pelo SARS-CoV-2 para clivar a glicoproteína viral Spike, e assim permitir a infecção da célula hospedeira. Apesar da existência de outras proteases cooptadas pelo SARS-CoV-2 para realizar essa função, recentes estudos funcionais mostram uma ativação e penetração mais velozes do SARS-CoV-2 em células expressando TMPRSS2 que naquelas dependentes de outras proteases. De forma a avaliar os padrões evolutivos que moldaram a relação entre a TMPRSS2 do Homo sapiens e a Spike do SARS-CoV-2, buscamos identificar todas as TTSPs presentes no genoma do Homo sapiens, visto que o último estudo sobre o tema foi publicado em 2009. Foram encontradas 18 TTSPs pertencentes a 4 subfamílias, resgatando a relação filogenética original das subfamílias TTSPs. Porém quando foram analizados somente os 30 sítios que interagem com a Spike do SARS-CoV-2 um padrão filogenético distinto foi encontrado. Também investigamos a região codificante dos ortólogos do TMPRSS2 de 182 espécies de mamíferos placentários. A variabilidade interespecífica em 33 sítios pode ser explicada por seleção positiva de acordo com a análise no pacote MEME, sendo que seis desses sítios (299, 340, 389, 413, 431, 438), ou seja, 15%, são reconhecidos como importantes para a interação com o vírus. Esses resultados podem indicar um sinal de uma corrida armamentista entre os coronavirus e os seus potenciais hospedeiros mamíferos. Em outras palavras, esse padrão de variação sugere que a maior parte da variação entre espécies seja resultados de pressões seletivas que potencialmente vêm moldando a função normal da TMPRSS2 humana e de seus ortólogos nas células das espécies correspondentes. Por outro lado, a Spike viral estaria sendo moldada evolutivamente para se ligar em posições nas proteases dos hospedeiros mamíferos com menos propensão a terem variação promovida por ação de seleção positiva, o que conferiria vantagem ao vírus, pois ele teria menos chance de perder afinidade com o hospedeiro ao mesmo tempo que daria mais chances para saltos zoonóticos.

The Transmembrane Serine Protease 2 (TMPRSS2) gene, located at human chromosome 21q22.3, encodes a protein with the same name member from the type II transmembrane serine proteases (TTSPs). TMPRSS2 is usually related to the response to androgens but is co-opted by the SARS-CoV2 to cleave the viral Spike glycoprotein to infect the host cell. Despite the existence of other proteases co-opted by SARS-CoV2 to that function, recent functional studies show a more rapid activation and penetration of SARS-CoV2 in cells expressing TMPRSS2 than with those in which infection depends on other proteases. In order to assess the evolutionary patterns that shaped the relationship between the Homo sapiens TMPRSS2 and SARS-CoV2 Spike, we aimed to identify all TTSPs present in the Homo sapiens genome since the previous study with this purpose was published in 2009. One of our goals is to understand better why TMPRSS2 has been evolutionarily co-opted and is preferentially used to cleave Spike. Eighteen canonic Homo sapiens TTSPs, grouped in 4 clades were found, rescuing the original phylogenetic relationship of the TTSPs subfamilies. However, when only 30 sites that interact with the Spike of SARS-CoV-2 were used, a distinct phylogenetic pattern was found. We also investigated the coding region of TMPRSS2 orthologs of the 182 species of placental mammals. Using the MEME package, our evolutionary analysis shows that the interspecific variability in 33 sites can be explained by positive selection, six of them (299, 340, 389, 413, 431, 438), that is, 15%, with importance for the interaction with SARS- CoV-2. These results may be a sign of the biological arms race between coronaviruses and their potential mammalian hosts. In other words, this pattern of variation suggests that most of the variation between species is the result of selective pressures that have been shaping the normal function of human TMPRSS2 and its orthologs in the cells of the corresponding species. On the other hand, the virtal Spike would be evolutionarily shaped to bind at positions in the proteases of mammalian hosts that are less likely to have variation promoted by positive selection action, which would give the virus an advantage, as it would have less chance of losing affinity with the host while giving more chances for zoonotic jumps.