Revisão sistemática e metanálise sobre terapia de reposição enzimática para doença de Pompe

Abstract

Base teórica: A Doença de Pompe (DP) (ou glicogenose tipo II) é uma glicogenose muscular, causada pela atividade deficiente da alfa glicosidase ácida que leva ao acúmulo de glicogênio dentro dos lisossomos e do citoplasma das células da musculatura lisa, esquelética e cardíaca, danificando o funcionamento celular e destruindo as células, com acometimento neuromuscular progressivo. A prevenção das manifestações clínicas e o tratamento das manifestações já estabelecidas são realizados com a terapia de reposição enzimática (TRE) com maltase ácida recombinante humana (alfa-alglicosidase). Objetivo: Avaliar eficácia e segurança da TRE endovenosa com alfa-alglicosidase para DP. Métodos: Revisão sistemática da literatura com buscas conduzidas nas bases: Clinical Trials, MEDLINE / PubMed, EMBASE e Cochrane Library. A pesquisa foi limitada aos ensaios clínicos publicados até 30 de maio de 2021 para DP Tardia (DPT) (artigo já publicado) e até 25 de abril de 2022 para DP Precoce (DPP). Para a avaliação de eficácia da TRE considerou-se elegíveis: ensaios clínicos randomizados (ECR) comparando alfa-alglicosidase a placebo/história natural da doença. Estudos de intervenção não randomizados poderiam ser considerados na ausência de ECR elegíveis. A revisão sistemática considerou as recomendações do Handbook da Cochrane, e o relato seguiu o Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses (PRISMA). Desfechos primários para DPP foram qualidade de vida (QV), sobrevida, tempo para início de ventilação (TSV), deglutição, segurança, massa de ventrículo esquerdo (VE), função miocárdica [medida por fração de ejeção (FE)], atraso de marcos do desenvolvimento e hipotonia; para DPT: QV, capacidade funcional, sobrevida, horas em ventilação (TOV), força em membros superiores, qualidade do sono e deglutição. Quando aplicável, para cada desfecho, meta-análises para a comparação por pares foram realizadas, considerando o padrão de heterogeneidade presente e utilizando medidas sumárias apropriadas. A certeza da evidência para cada desfecho foi avaliada pelo Grading of Recommendation, Assessment, Development and Evaluation (GRADE). 7 Resultado: Dos 1.722 artigos identificados, 37 foram incluídos (15 artigos avaliavam os desfechos para DPP e 22 para DPT). Os estudos eram heterogêneos e com muito baixa certeza de evidência para a maioria dos resultados. Com relação à DPP, TRE com alfa-alglicosidase apresentou melhora significativa para: massa de VE [média de variação de 131,3 g/m² (intervalo de confiança de 95% [IC95%] 81,02 a 181,59)], TSV [HR 0,21 (IC95% 0,12 a 0,36)] e sobrevivência [HR 0,10 (IC95% 0,05 a 0,19)]. Com relação à DPT, TRE com alfa-alglicosidase apresentou melhora significativa para: distância percorrida no teste de caminhada de 6 minutos (TC6M) [média de variação de 35,7m (IC95% 7,78 a 63,75)], domínio físico da QV por SF-36 [média de variação de 1,96 (IC95% 0,33 a 3,59)] e TOV [média de variação de -2,64 h (IC95% -5,28 a 0,00)]. Os eventos adversos (EAs) após TRE foram leves na maioria dos casos para DPP e DPT. Conclusão: Nossos dados sugerem que TRE com alfa-alglicosidase potencialmente melhora massa de VE, TSV e sobrevida em pacientes com DPP, e melhora TC6M, QV física e TOV em pacientes com DPT, sendo segura em ambas as formas da doença.

Theoretical basis: Pompe disease (PD) (or type II glycogenosis) is a muscle glycogenosis, caused by deficient activity of acid alpha glucosidase that leads to the accumulation of glycogen within lysosomes and cytoplasm of smooth, skeletal and cardiac muscle cells, damaging cellular functioning and destroying cells, with progressive neuromuscular involvement. Prevention of clinical manifestations and treatment of established manifestations are performed with enzyme replacement therapy (ERT) with human recombinant acid maltase (alglucosidase alfa). Objective: To evaluate the efficacy and safety of intravenous ERT with alglucosidase alfa for PD. Methods: Systematic literature review with searches conducted in the following databases: Clinical Trials, MEDLINE / PubMed, EMBASE and Cochrane Library. The search was limited to clinical trials published up to 30 May 2021 for Late PD (LOPD) (article already published) and up to 25 April 2022 for Early PD (EOPD). For the evaluation of the effectiveness of ERT the following were considered eligible: randomized controlled trials (RCTs) comparing alglucosidase alfa to placebo/natural history of the disease. Nonrandomized intervention studies could be considered in the absence of eligible RCTs. The systematic review considered the recommendations of the Cochrane Handbook, and the report followed the Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses (PRISMA). Primary outcomes for EOPD were quality of life (QOL), survival, time to ventilation (TSV), swallowing, safety, left ventricular (LV) mass, myocardial function [measured by LV ejection fraction (EF)], delayed developmental milestones, and hypotonia; for LOPD: QOL, functional capacity, survival, hours on ventilation (TOV), strength in upper limbs, quality of sleep and swallowing. When applicable, for each outcome, meta-analyses for pairwise comparison were performed, considering the pattern of heterogeneity present and using appropriate summary measures. The certainty of evidence for each outcome was assessed by the Grading of Recommendation, Assessment, Development and Evaluation (GRADE). 9 Result: Of the 1,722 articles identified, 37 were included (15 articles evaluated outcomes for DPP and 22 for DPT). The studies were heterogeneous and with very low certainty of evidence for most outcomes. Regarding EOPD, ERT with alglucosidase alfa showed significant improvement for: LV mass [mean change 131.3 g/m² (95% confidence interval [CI] 81.02 to 181.59)], TSV [HR 0.21 (95% CI 0.12 to 0.36)] and survival [HR 0.10 (95% CI 0.05 to 0.19)]. Regarding LOPD, ERT with alglucosidase alfa showed significant improvement for: distance covered in the 6-minute walk test (6MWT) [mean variation of 35.7m (95% CI 7.78 to 63.75)], physical domain of QOL by SF-36 [mean change 1.96 (95% CI 0.33 to 3.59)] and TOV [mean change -2.64 h (95% CI -5.28 to 0.00)]. Adverse events (AEs) after ERT were mild in most cases for EOPD and LOPD. Conclusion: Our data suggest that ERT with alglucosidase alfa potentially improves LV mass, TSV and survival in patients with EOPD, and potentially improves 6MWT, physical QOL and TOV in patients with LOPD, being safe in both forms of the disease.