Análise conformacional do GMI-1070, um mimético de Sialyl Lewisx

Abstract

Adesão celular aberrante e extravasamento anormal de células da corrente sanguínea foram implicados em uma série de patologias, como tumores metastáticos, crises vaso-oclusivas decorrentes de anemia falciforme e doenças inflamatórias como um todo. Consequentemente, as selectinas representam um alvo terapêutico muito atraente, que vem sendo explorado há vários anos. Utilizando o sialyl Lewisx (ligante natural dessas proteínas) como ponto de partida, inúmeros inibidores de selectina pré-organizados na conformação bioativa foram desenvolvidos. O GMI-1070, cuja análise conformacional constitui o tema do presente trabalho, é um desses inibidores. Apesar dos resultados desanimadores obtidos em testes clínicos e da consequente descontinuação dos experimentos com o GMI-1070 por parte da empresa responsável, esse composto segue sendo um tópico de estudo muito relevante. Tendo em vista sua capacidade de se ligar às três selectinas e seus resultados promissores em etapas pré-clínicas, a análise conformacional do GMI-1070 pode contribuir em grande medida para a otimização de novos candidatos. Lançando mão de simulações de dinâmica molecular e empregando a ferramenta confID, foi possível constatar que o GMI-1070 alcançou um excelente nível de pré-organização, superando inclusive a rigidez do ligante natural. Constatou-se também que uma das características mais peculiares do GMI-1070, um apêndice extremamente flexível que faz dele um ligante de Pan-selectina, interage com a porção mimética, contribuindo inesperadamente para a restrição conformacional observada. Para além dos resultados obtidos em relação ao GMI-1070, o presente trabalho também foi capaz de confirmar o comportamento do próprio sialyl Lewisx , identificando as conformações relevantes adotadas por essa molécula em solução.