Expressão do receptor do peptídeo liberador da gastrina em câncer hepatocelular

Abstract

O peptídeo liberador da gastrina (GRP) está estabelecido como um fator de crescimento celular no câncer. Os fatores de crescimento desempenham um papel importante na proliferação das células neoplásicas e progressão do câncer, estando envolvidos na invasão local, angiogênese, metástases à distância e apoptose. A super-expressão de receptores para fatores de crescimento em células malignas é geralmente um marcador de agressividade e está associada a um prognóstico reservado. Na busca por novas estratégias no tratamento do câncer, muitos esforços têm sido feitos para se identificar quais são esses receptores e desenvolver terapias dirigidas contra eles, explorando a especificidade molecular. O GRPR já foi identificado em diversas neoplasias humanas, mas até o presente momento não há nenhum dado na literatura quanto a sua expressão no carcinoma hepatocelular (HCC). Considerando que esta neoplasia é uma importante causa de morbidade e mortalidade em todo o mundo, objetivamos avaliar, nesse estudo, o perfil de expressão de GRPR em lesões neoplásicas malignas do fígado. Através da técnica de imunoistoquímica, lesões hepatocelulares malignas de 61 pacientes foram selecionadas do arquivo de patologia do HCPA, entre o período de janeiro de 2004 a março de 2009 e avaliados quanto à expressão de GRPR. O receptor foi detectado em 77% das amostras tumorais, na maioria das vezes exibindo padrão de coloração difuso; moderado ou forte (57.4%). Os GRPRs foram, também, intensamente expressos em lesões hepatocelulares cirróticas adjacentes às malignas (48.4%), entretanto, no tecido hepático normal (não-neoplásico e não-cirrótico) os GRPRs foram fracos e moderadamente expressos (36 a 59% respectivamente). A expressão do GRPR mostrou-se significativamente associada com o estagio do tumor (p= 0.047), mas não houve relação com os parâmetros clínico-patológicos (idade, gênero, presença de infecção viral, de cirrose, tamanho do tumor e nível de AFP). Entretanto, a estratificação dos pacientes, baseada na expressão do GRPR, revelou que os pacientes, que tiveram uma alta expressão do GRPR, tenderam a apresentar a sobrevida global e a sobrevida livre de doença menor (p= 0.174). Esse estudo demonstrou, pela primeira vez, a expressão aberrante de GRPRs no HCC em seres humanos.

Gastrin-releasing peptide (GRP) is already established as a growth factor in cancer. Growth factors are involved in cell proliferation and cancer progression, enhancing local invasion, angiogenesis, distant metastasis and apoptosis. Furthermore, the overexpression of growth factor receptors on the cell surface of malignant cells might be associated with a more aggressive behavior and a poor prognosis. Searching for new strategies for cancer treatment, much effort has been done to identify these receptors and to develop targeted therapies exploring their molecular specificity. The GRPR has been identified in many human malignancies, but to date, no information regarding its expression in hepatocellular cancer (HCC) was found in the literature. Considering that HCC is a very important cause of morbidity and mortality worldwide, we aimed to evaluate the GRPR expression profile in neoplasic hepatocelular lesions. Sections of paraffin-embedded hepatocelluar carcinomas and cirrhotic surrounding tissues from 61 patients with primary HCC were studied, as well as 22 samples from non-cirrhotic and non-neoplastic hepatic tissue. GRPR immune-expression was demonstrated in the parenchymal tumor cells in 77% of tumor tissue samples (47/61) and was moderately to strongly expressed in 57.4% of these cases. In the surrounding cirrhotic liver, GRP immunostaining was also observed, showing a high expression in 15/31 of cases (48.4%). In the normal hepatic tissue, GRPR was also expressed, mostly with a weak to moderate expression (36.4 and 59.1, respectively). GRPR expression was significantly associated with tumor stage (P=0.047), but no correlation was observed with other clinicopathologic parameters (age, gender, virus, liver cirrhosis, tumor size, and AFP level). Moreover, stratification of patients based on tumor GRPR expression revealed that the patients who had a high expression of GRPR tended to have a shorter overall survival (OS) time and a significantly shorter disease-free survival (DFS) time.