A doença cardiovascular em camundongos com Mucopolissacaridose tipo I : o efeito do losartan e do propranolol

Abstract

A Mucopolissacaridose tipo I (MPS I) é uma doença autossômica recessiva causada por mutações no gene IDUA que codifica para a enzima lisossômica α-L-iduronidase, a qual está envolvida na degradação dos glicosaminoglicanos (GAGs) heparan e dermatan sulfato. Esta deficiência enzimática resulta no acúmulo progressivo e multisistêmico de GAGs afetando a estrutura e funcionamento de diversos tecidos e órgãos. As anormalidades cardiovasculares são comuns em pacientes com MPS I e uma das principais causas de morte. No entanto, o mecanismo que leva à disfunção cardíaca e vascular nas MPS é complexo e não é completamente compreendido. Os receptores associados a proteína G (GPCR) e seus componentes intracelulares têm um papel relevante tanto em processos fisiológicos quanto patológicos e poderiam contribuir no desenvolvimento das patologias cardiovasculares na MPS I. Neste trabalho investigamos o papel dos receptores da angiotensina I (AT1) e dos beta receptores (β-AR), através da inibição com losartan ou propranolol, na doença cardíaca e vascular em camundongos MPS I. Na aorta, o tratamento com losartan melhorou a dilatação vascular possivelmente através da normalização das alterações estruturais observadas na fibra de elastina. Ambos tratamentos melhoraram as anormalidades cardíacas através da prevenção da dilatação do ventrículo esquerdo e da melhora da função contrátil, sem alterar a espessura das valvas cardíacas. Os camundongos MPS I apresentaram redução da ativação de AKT e ERK1/2, um aumento da atividade das catepsinas, mas não foram observadas alterações na atividade de metaloproteinases. O tratamento com losartan restaurou os níveis de ativação da ERK1/2 e reduziu a atividade das catepsinas totais no coração. No entanto nenhuma alteração nessas proteínas foi observada após o tratamento com propranolol. Mesmo considerando o efeito benéfico do propranolol sobre o coração, nossos resultados mostram um papel ainda mais relevante do receptor AT1 na patologia cardiovascular, o que foi evidenciado pela melhora tanto no coração quanto na aorta de camundongos MPS I após o tratamento com losartan. Assim, nossos achados sugerem que losartan pode ser considerado um candidato ao tratamento adjuvante da MPS I.

Mucopolysaccharidosis type I (MPS I) is an autosomal recessive disorder caused by mutations in the IDUA gene, that codifies the alpha-L-iduronidase enzyme, involved in the degradation of glycosaminoglycans (GAGs) heparan and dermatan sulfate. This deficiency results in the progressive and multisystemic accumulation of GAGs, affecting the structure and function of several tissues and organs. Cardiovascular abnormalities are common in patients with MPS I and a major cause of death. However, the mechanism that leads to cardiac and vascular dysfunction is complex and not entirely understood. G protein-coupled receptors (GPCR) and their intracellular components play an important role in both physiological and pathological processes and may contribute to the development of cardiovascular pathologies in MPS I. Thus, we aimed to investigate the role of angiotensin I receptors (AT1) and beta receptors (β-AR) in cardiac and vascular disease in MPS I mice, through specific inhibition with losartan or propranolol, respectively. In the aorta, treatment with losartan improved vascular dilation, possibly by normalizing the structural changes observed in the elastin fiber. Both treatments improved the cardiac abnormalities by preventing left ventricular dilation and improving contractile function, without altering valve thickness. MPS I mice presented reduced activation of AKT and ERK1/2, increased activity of cathepsins, but no changes in metalloproteinase activity were observed. Losartan treatment restored ERK1/2 activation levels and reduced the total cathepsin activity in the heart, while no alterations in these proteins were observed after propranolol treatment. Even considering the beneficial effect of propranolol in the heart, our results show an even more relevant role of the AT1 receptor in cardiovascular pathology, which was evidenced by the improvement in the heart and aorta of MPS I mice after treatment with losartan. In summary, our results suggest that losartan could be used to ameliorate both cardiac and vascular disease in MPS I and could be considered as adjuvant treatment candidate for therapy optimization.