Investigação abrangente sobre as razões da alta frequência relativa da Mucopolissacaridose tipo II no Brasil

Abstract

Introdução: As mucopolissacaridoses são um grupo de 11 doenças lisossômicas causadas por defeitos enzimáticos específicos relacionados com o catabolismo dos glicosaminoglicanos, que se acumulam e podem ser identificados como biomarcadores dessas doenças. Apresentam quadro multissistêmico e progressivo, podendo haver envolvimento cognitivo. Todas elas têm padrão de herança autossômico recessivo, exceto a MPS tipo II, que é ligada ao X recessiva. O tratamento das MPS inclui medidas de suporte e reabilitação, além de tratamentos específicos disponíveis para alguns dos tipos, como o transplante de células tronco hematopoiéticas e a terapia de reposição enzimática intravenosa. A prevalência para cada uma delas varia conforme o país estudado, sendo que a MPS II, ao contrário do que acontece na maioria dos países da América do Norte e da Europa, é o tipo mais comum no Brasil. Objetivos: Investigarfatores que possam explicar a maior frequência relativa de MPS II no Brasil; verificar se a alta frequência relativa de MPS II tem maior predominância em alguma região brasileira; avaliar a variabilidade fenotípica intra-familiar em pacientes com MPS II; avaliar o tempo de atraso no diagnóstico dessa patologia no Brasil. Métodos: O estudo foi realizado com dados de pacientes diagnosticados com MPS pelo Serviço de Genética Médica do HCPA e pela Rede MPS Brasil entre 1982 e 2020. Nós calculamos a incidência das MPS no Brasil, por região e estados da federação a partir dos dados da nossa amostra e de informações do Sistema de Informações sobre Nascidos Vivos do sistema de saúde brasileiro. Para a MPS II, estudamos o perfil molecular dos pacientes e de suas mães. Também revisamos dados clínicos registrados em prontuários e relacionamos o fenótipo neuronopático e não-neuronopático da MPS II com as variantes encontradas nesses pacientes. Resultados: No Brasil, a prevalência da MPS ao nascimento (para cada 100.000 nascidos vivos) entre 1994 e 2018 foi de 1,57 e foi maior para a MPS II nas regiões centro-oeste, norte, sudeste e sul. Na região nordeste, a MPS VI foi o tipo mais comum. Estudando o perfil molecular de 280 pacientes de 206 famílias com MPS II, observamos que mutações de ponto foram encontradas em 70% dos casos, sendo as variantes patogênicas do tipo missense as mais comumente detectadas no gene IDS. Considerando as formas neuronopática e não-neuronopática da MPS II, houve concordância do fenótipo entre os familiares afetados, exceto entre dois meio-irmãos. As mães dos pacientes com MPS II foram portadoras da variante considerada patogênica no gene IDS em 82% dos casos. Considerando os dados clínicos, a mediana do atraso ao diagnóstico para as MPS em geral foi de 40 (15,25 – 84) meses e não houve diferença na idade ao diagnóstico entre o primeiro caso e os demais casos de MPS diagnosticados em uma mesma família. Para pacientes com MPS II, a forma neuronopática foi diagnosticada mais cedo do que a forma não-neuronopática. Consanguinidade parental foi detectada em 4,1% dos casos de MPS II e em 35,1% dos casos com as formas autossômicas recessivas, sendo mais encontrada no Ceará, Distrito Federal e Paraíba e com a região nordeste mostrando uma tendência à maior consanguinidade. Conclusão: Na ausência de uma variante patogênica que contribua particularmente para a sua alta frequência, o maior número de afetados nas famílias com MPS II, associada à baixa taxa de consanguinidade na população em geral, podem ser fatores responsáveis pela maior proporção relativa de MPS II no Brasil, para a qual parece contribuir a falta de um aconselhamento genético eficiente.

Introduction: Mucopolysaccharidoses are a group of 11 lysosomal diseases caused by specif enzymatic defects related to the catabolism of glycosaminoglycans, which accumulate and can be indentified as biomarkers. They present as multisystemic and progressive diseases, and there may be cognitive involvement. All of them are inherited as an autosomal recessive trait, except for MPS type II, which is X-linked recessive. Treatment for MPS includes supportive and rehabilitative measures, as well as specific treatments availaible for some types, such as hematopoietic stem cell transplantation and intravenous enzyme replacement therapy. Their prevalence varies according to the country studied and, unlike what happens in most American and European countries, MPS II is the most common in Brazil. Objectives: To investigate factors that may explain the higher relative frequency of MPS II in Brazil; verify whether the high relative frequency of MPS II is related to any Brazilian region; to assess intra-familial phenotypic variability in patients with MPS II; to assess the delay in diagnosis for MPS in Brazil. Methods: The study was carried out with data from patients diagnosed with MPS from the Medical Genetics Service of Hospital de Clínicas de Porto Alegre and the MPS Brazil Network between 1982 and 2020. We calculated the incidence of MPS in Brazil, per region and federation states using data from our sample and from the Information System on Live Births of the Brazilian Health System. For MPS II, we studied the molecular profile of patients and their mothers. We also reviewed clinical data from medical records and related the neuronopathic and the nonneuronopathic MPS II phenotype with the variants found in the patients. Results: In Brazil, the birth prevalence of MPS (per 100,000 live births) between 1994 and 2018 was 1.57 and it was higher for MPS II on the Midle-West, North, Southeast, and South regions. In the Northeast region, the MPS VI was the most common type. Molecular profile of 280 patients from 206 families with MPS II showed that point mutations were found in 70% of the cases, with pathogenic missense variants being the most commonly detected in the IDS gene. Considering the neuronopathic and non-neuronopathic forms of MPS II, affected family members had concordant phenotype, except between two half-siblings. The mothers of patients with MPS II were carriers of the variant considered pathogenic in the IDS gene in 82% of the cases. Considering the clinical data, the median delay in diagnosis for MPS in general was 40 (15.25 – 84) months and there was no difference in the age at diagnosis between the first case and further MPS cases diagnosed in the same family. For patients with MPS II, the neuronopathic form was diagnosed earlier than the non-neuronopathic form. Parental consanguinity was detected in 4.1% in MPS II cases and in 35.1% of the autossomal recessive ones, being more frequent in Ceará, Distrito Federal and Paraíba, and also the Northeast region showed a trend towards consanguinity. Conclusion: In the absence of a particular pathogenic variant that explains its high relative frequency, the higher number of affected members from MPS II families, associated with the low consanguinity of the general population may be factors responsible for the higher incidence of this MPS type in Brazil, for which the lack of adequate genetic counseling seems to contribute.