Fatores preditores da resposta ao tratamento com probióticos em pacientes com esteato-hepatite não alcoólica

Abstract

Introdução: Atualmente nenhuma terapia para a Esteato-hepatite Não Alcoólica (EHNA) está aprovada. Os probióticos estão entre as alternativas potenciais para tratamento, porém nem todos os pacientes respondem da mesma forma. Características biológicas dos pacientes antes da intervenção (baseline) parecem influenciar o efeito da terapia. Assim, este trabalho objetivou investigar potenciais preditores de resposta a intervenção com probióticos em pacientes com EHNA. Métodos: Realizou-se uma análise secundária do ensaio clínico randomizado PROBILIVER (NCT03467282), explorando os dados do grupo intervenção (n=22 pacientes), suplementado por probióticos durante 24 semanas. Foram analisados sub-bancos de dados (a) antropométricos, (b) metabólicos, (c) hepáticos, (d) cardiovasculares e (e) consumo alimentar no baseline e após as 24 semanas de intervenção. Para identificar os potenciais fatores preditores de resposta aos probióticos foram realizadas três diferentes análises: 1) análise retrospectiva direta, para avaliar potenciais fatores preditores específicos de cada variável de interesse para cada sub-banco específico; 2) análise retrospectiva cruzada, para avaliar quais marcadores de cada sub-banco são possíveis preditores de resposta de variáveis de outros sub-bancos; 3) análise prospectiva direta e cruzada, para verificar a possível influência dos níveis baseline de determinados marcadores na resposta (efeito) dos probióticos para determinados desfechos. Resultados: Considerando valores de delta individuais, os pacientes do grupo probiótico apresentaram melhora em 45% das variáveis analisadas, piora em 47%, e não alteraram 9% das variáveis. Os marcadores com maior proporção de melhora pelos pacientes após tratamento foram Ck-18, NAFLD fibrosis score, albumina, fosfatase alcalina, GGT, HDL-c e kPa. Por outro lado, HbA1c, creatinina sanguínea, plaquetas, homa-IR, bilirrubina total, APRI score e peso apresentaram maior proporção de pacientes com piora. Para Ck-18 não foram encontrados potenciais preditores de melhora. Valores mais altos de CT, HDL-c, glicemia de jejum e GGT, assim como maior ingesta de fibras, AGM, energia, macronutrientes, colesterol, açúcares, sacarose, glicose e frutose foram potenciais preditores para a redução do NAFLD fibrosis score. Valores mais altos de NAFLD fibrosis score e níveis mais baixos de albumina e kPa foram potenciais preditores para o aumento de albumina. Níveis mais baixos de TLR4 e FLI score no baseline foram possíveis preditores para a redução dos níveis de fosfatase alcalina. Valores mais altos de CC foram potenciais preditores para a redução de GGT, enquanto valores mais altos de peso e IMC foram potenciais preditores para o aumento dos níveis de HDL-c. Valores mais altos de 8 HbA1c, creatinina urinária e HDL-c no baseline foram potenciais preditores para a redução de kPa, assim como o consumo mais elevado de lipídeos e AGS. Conclusão: A melhora de parâmetros laboratoriais e clínicos em EHNA, com tratamento de probióticos, pode estar relacionada às características biológicas dos pacientes antes da intervenção, como as encontradas neste estudo. Melhores resultados foram observados em parâmetros hepáticos e a resposta parece ser maior em pacientes com pior estado metabólico. Portanto, acreditamos que a heterogeneidade biológica da população, tanto genética quanto de variáveis clínicas associadas à EHNA, deve ser levada em consideração na tomada de decisão para escolha de terapias com probióticos, de modo a permitir maior assertividade e melhor prognóstico para os pacientes.

Introduction: Currently, no therapy for Non-Alcoholic Steatohepatitis (NASH) is approved. Probiotics are the potential alternatives for treatment, but not all patients respond the same way. In addition, patients' baseline biological characteristics seem to influence therapy's effect. This work investigates potential predictors of response to probiotic intervention in patients with NASH. Methods: A secondary analysis of the PROBILIVER randomized clinical trial (NCT03467282) was performed, exploring data from the intervention group (n=22 patients), supplemented with probiotics for 24 weeks. We analyzed (a) anthropometric, (b) metabolic, (c) hepatic, (d) cardiovascular, and (e) dietary intake sub-databases at baseline and after the 24-week intervention. We performed three different analyses to identify potential predictors of response to probiotics: 1. Direct retrospective analysis, to assess potential predictors specific to each variable of interest for each particular sub-bank; 2. Retrospective crossanalysis, to set which markers from each sub-bank are possible predictors of response to variables from other sub-banks; 3. Direct and cross prospective analysis, to verify the potential influence of baseline levels of specific markers on the probiotics response (effect) for certain outcomes. Results: Considering individual delta values, the 22 patients of the probiotic group showed improvement in 45% of the variables analyzed, worsened by 47%, and didn`t change 9% of the variables. The markers with the highest proportion of improvement by patients after treatment were Ck-18, NAFLD fibrosis score, albumin, alkaline phosphatase, GGT, HDL-c, and kPa. On the other hand, HbA1c, blood creatinine, platelets, homa-IR, total bilirubin, APRI score, and weight showed a higher proportion of patients with worsening. No potential response predictors were found for Ck-18. TC, HDL-c, fasting glucose, and GGT higher values, as well as higher intake of fiber, MUFA, energy, macronutrients, cholesterol, sugars, sucrose, glucose, and fructose, were potential predictors for the NAFLD fibrosis score reduction. Higher NAFLD fibrosis score and albumin and kPa lower levels were potential predictors of increased albumin. TLR4 and FLI score lower levels at baseline were possible predictors for alkaline phosphatase reduced levels. Higher WC values were potential predictors for a GGT reduction, while weight and BMI higher values were potential predictors for an increase in HDL-c levels. Higher HbA1c, urinary creatinine, and HDL-c values at baseline were potential predictors for the kPa reduction, as were higher lipids and SFA intake. 10 Conclusion: The improvement of laboratory and clinical parameters in NASH with probiotic treatment may be related to the biological characteristics of patients before the intervention, as found in this study. Better results were observed in hepatic parameters, and the response seems to be greater in patients with worse metabolic status. Therefore, we believe that the biological heterogeneity of the population, both genetic and clinical variables associated with NASH, should be considered when choosing therapies with probiotics to allow greater assertiveness and better prognosis for patients.