Modelo farmacocinético populacional do metotrexato para pacientes pediátricos do Hospital de Clínicas de Porto Alegre com leucemia linfoblástica aguda

Abstract

O metotrexato (MTX) é um agente quimioterápico que compõe os protocolos de tratamento da Leucemia Linfoblástica Aguda (LLA) para pacientes pediátricos. Este fármaco está sujeito ao monitoramento terapêutico devido a sua alta variabilidade farmacocinética e o risco de toxicidade quando concentrações altas estão fora da janela terapêutica. Objetivos: Desenvolver um modelo farmacocinético populacional (popPK) para o MTX em pacientes pediátricos brasileiros com LLA atendidos no Hospital de Clínicas de Porto Alegre. Métodos: O modelo foi desenvolvido utilizando o software NONMEM 7.4 (Icon®), subrotinas ADVAN3 TRANS4 e o método de estimativa FOCE-I. Para explicar a variabilidade interindividual, avaliamos covariáveis a partir de dados demográficos, dados bioquímicos e informações genéticas de polimorfismo de nucleotídeo único (SNP) de genes relacionados ao transporte e metabolismo de fármacos nesta população (Comitê de Ética nº 4.260.110). Um modelo de dois compartimentos foi construído usando 483 concentrações de 45 pacientes (0,33–17,83 anos) tratados com MTX (0,25–5 g/m2) em diferentes ciclos. A depuração de creatinina (crCL) e uma estratificação de baixo índice de massa corporal de acordo com o z-score da Organização Mundial da Saúde (LowBMI) foram adicionados como covariáveis na depuração do MTX: 𝐶𝐿 (𝐿⁄ℎ) = 8,06 × (𝑐𝑟𝐶𝐿⁄𝑚𝑒𝑑𝑖𝑎𝑛𝑎0,432) × (1 − 0,363)𝐿𝑜𝑤𝐵𝑀𝐼. O volume de distribuição do compartimento central e periférico fofam de 27,6 L e 9,20 L, respectivamente, e a depuração intercompartimental foi de 0,226 L/h. A validação externa do modelo foi realizada por meio de verificação preditiva visual usando dados de outros 15 pacientes pediátricos com LLA. Conclusão: Um modelo popPK de MTX foi desenvolvido para pacientes pediátricos brasileiros com LLA, onde a variabilidade interindividual foi explicada pela função renal e fatores relacionados ao tamanho corporal do paciente.

Methotrexate (MTX) is a chemotherapy agent that compose Acute Lymphoblastic Leukemia (ALL) treatment protocols for pediatric patients. This drug is subject to therapeutic drug monitoring due to its high pharmacokinetic variability and safety risk when it is out of therapeutic window. Objectives: The aim of this work was to develop a population pharmacokinetic model (popPK) of MTX for Brazilian pediatric ALL patients attended at Hospital de Clínicas de Porto Alegre. Methods: The model was developed using NONMEM 7.4 (Icon®), ADVAN3 TRANS4 subroutines and estimation method FOCE-I. To explain interindividual variability, we evaluate covariates from demographic and biochemical data and genetic information of single nucleotide polymorphism (SNP) of genes related to transport and metabolism of drugs in this population (Ethics Committee # 4.260.110). Results: A two-compartment model was built using 483 data points from 45 patients (0.33–17.83 y.o.) treated with MTX (0.25– 5 g/m2) in different cycles. Creatinine clearance (crCL) and a low body mass index stratified according to z-score established by the World Health Organization (LowBMI) were added as clearance covariates: 𝐶𝐿 (𝐿⁄ℎ) = 8.06 × (𝑐𝑟𝐶𝐿⁄𝑚𝑒𝑑𝑖𝑎𝑛0.432) × (1 − 0.363)𝐿𝑜𝑤𝐵𝑀𝐼. Volume of distribution of central and peripheral compartment were 27.6 L and 9.20 L, respectively, and intercompartmental clearance was 0.226 L/h. Model external validation was perform through visual predictive check using data of other 15 pediatric ALL patients. Conclusion: A popPK model of MTX was develop for Brazillian pediatric ALL patients, were the interindividual variability was explain by renal function and factors related to body.