Influência da coadministração de carvedilol e dos hormônios da tireoide sobre a sinalização apoptótica, beta-adrenérgica, inflamatória e cardioprotetora no coração pós-infarto

Abstract

Introdução: Após o infarto agudo do miocárdio (IAM), o coração sofre o remodelamento ventricular (RV) o qual é marcado por dilatação ventricular, redução da espessura de parede, hipertrofia e disfunção cardíaca. Vários mecanismos contribuem para o RV adverso pós-infarto, como a apoptose, a inflamação e a estimulação sustentada dos receptores beta1-adrenérgicos (β1-AR). Entretanto, vias de sinalização de proteínas, como a Akt e o fator induzido por hipóxia 1-alfa (HIF-1α), contribuem para a cardioproteção. Nesse contexto, torna-se fundamental o desenvolvimento de novas estratégias terapêuticas para o IAM, como a coadministração de carvedilol e dos hormônios da tireoide (HT), que visam melhorar a homeostase celular no coração pós-infarto. Objetivos: Analisar a influência da coadministração de carvedilol e dos HT sobre a sinalização apoptótica, beta-adrenérgica, inflamatória e cardioprotetora no coração pós-IAM, bem como sobre a hemodinâmica cardíaca e as alterações estruturais envolvidas no RV adverso. Metodologia: Ratos Wistar machos foram alocados em cinco grupos (n = 7/grupo): grupo sham (SHAM), grupo infartado (IM), grupo infartado tratado com carvedilol (IM+C), grupo infartado tratado com HT (IM+HT) e grupo infartado cotratado com carvedilol e HT (IM+C+HT). Todos os animais receberam seus respectivos tratamentos por gavagem durante 12 dias. Ao final do tratamento, os animais passaram pela análise ecocardiográfica e, posteriormente, pela análise hemodinâmica. Ao fim desta análise, os animais foram eutanasiados e o ventrículo esquerdo (VE) coletado para análises morfométricas e de Western blot. O pulmão e fígado foram coletados para análises de congestão pulmonar e congestão hepática, respectivamente. Análise estatística: teste ANOVA de uma via, seguido pelo pós-teste Student-Newman-Keuls (dados paramétricos); teste de Kruskal-Wallis, seguido pelo pós-teste de Dunn (dados não-paramétricos). Resultados: Todos os grupos infartados apresentaram dilatação ventricular em relação ao grupo SHAM. Apenas o grupo IM apresentou perda da espessura da parede posterior sistólica, aumento do índice de tensão de parede, elevação do peptídeo natriurético atrial, redução da pressão sistólica do VE e do índice de contratilidade e aumento da pressão diastólica do VE comparado ao grupo SHAM. Já os grupos IM+C, IM+HT e IM+C+TH não apresentaram alteração desses parâmetros em relação ao grupo SHAM. O grupo IM+HT apresentou aumento do β1-AR em comparação aos grupos IM e IM+C, enquanto o grupo IM+C+HT revelou redução do β1-AR em relação aos grupos SHAM e IM+HT. Os grupos IM+HT e IM+C+HT revelaram redução da Bax, aumento da Akt, redução das proteínas inflamatórias MyD88 e NLRP3 e aumento do HIF-1αe da isoforma alfa do receptor dos HT (TRα). Conclusão: No grupo infartado cotratado, os HT foram responsáveis por diminuir a sinalização apoptótica e inflamatória e por aumentar a expressão de proteínas cardioprotetoras; enquanto o carvedilol parece ter colaborado para a redução da resposta humoral simpática pós-infarto através da redução dos β1-AR. Portanto, a coadministração de carvedilol e dos HT apresentou efeitos benéficos complementares importantes para uma melhor homeostase celular no coração pós-infarto. Desta forma, tais efeitos em conjunto contribuíram para a preservação da morfologia e da hemodinâmica cardíaca verificada no grupo infartado contratado, evitando, consequentemente, o desenvolvimento do RV adverso.

Introduction: After acute myocardial infarction (AMI), the heart undergoes ventricular remodeling (VR), which is marked by ventricular dilation, wall thickness reduction, hypertrophy and cardiac dysfunction. Several mechanisms contribute to adverse post-infarction VR, such as apoptosis, inflammation, and sustained stimulation of beta1-adrenergic receptors (β1-AR). However, signaling pathways of proteins, such as Akt and hypoxia-induced factor 1-alpha (HIF-1α), contribute to cardioprotection. In this context, it is essential to develop new therapeutic strategies for AMI, such as the co-administration of carvedilol and thyroid hormones (TH), which aim to improve cellular homeostasis in the infarcted heart. Objectives: To analyze the influence of co-administration of carvedilol and TH on apoptotic, beta-adrenergic, inflammatory and cardioprotective signaling in the post-AMI heart, as well as on cardiac hemodynamics and structural changes involved in adverse VR. Methodology: Male Wistar rats were allocated into five groups (n = 7/group): sham group (SHAM), infarcted group (MI), infarcted group treated with carvedilol (MI+C), infarcted group treated with TH (MI+TH), and infarcted group co-treated with carvedilol and TH (MI+C+TH). All animals received their respective treatments by gavage for 12 days. At the end of treatment, the animals were submitted to echocardiographic analysis and, later, to haemodynamic analysis. At the end of this analysis, the animals were euthanized and the left ventricle (LV) was collected for morphometric and Western blot analyses. The lung and liver were collected for analysis of pulmonary congestion and hepatic congestion, respectively. Statistical analysis: One-way ANOVA, followed by Student-Newman-Keuls post-test (parametric data); Kruskal-Wallis test, followed by Dunn‘s post-test (non-parametric data). Results: All infarcted groups presented ventricular dilatation in relation to the SHAM group. Only the MI group showed loss of systolic posterior wall thickness, increased wall tension index, elevation of atrial natriuretic peptide, reduced LV systolic pressure and contractility index, and increased LV diastolic pressure compared to the SHAM group. On the other hand, the MI+C, MI+TH, and MI+C+TH groups showed no change in these parameters in relation to the SHAM group. The MI+TH group showed an increase in β1-AR compared to the MI and MI+C groups, while the MI+C+TH group showed a reduction in β1-AR in relation to the SHAM and MI+TH groups. The MI+TH and MI+C+TH groups showed reduced Bax, increased Akt, reduced inflammatory proteins MyD88 and NLRP3, and increased HIF-1αand alpha isoform of TH receptor (TRα). Conclusion: In the co-treated infarcted group, TH were responsible for decreasing apoptotic and inflammatory signaling and for increasing the expression of cardioprotective proteins; while carvedilol seems to have contributed to the reduction of the post-infarction sympathetic humoral response through the β1-AR downregulation. Therefore, the co-administration of carvedilol and TH showed important complementary beneficial effects for a better cellular homeostasis in the post-infarction heart. Thus, these effects together contributed to the preservation of cardiac morphology and hemodynamics, observed in the co-treated infarcted group, consequently preventing the development of adverse VR.