Diagnóstico diferencial molecular na síndrome da talidomida fetal

Abstract

A talidomida é um medicamento que foi desenvolvido e comercializado no final da década de 1950, prescrito principalmente para enjôos em mulheres grávidas. Alguns anos depois de estar no mercado, descobriu-se que a droga tinha ação teratogênica. Mais de 10 mil crianças foram afetadas pelos efeitos teratogênicos do medicamento. Atualmente a talidomida é utilizada no tratamento de reações dermatológicas inflamatórias, como o Eritema Nodoso Hansênico (ENH), devido a suas importantes atividades anti-inflamatória e imunomoduladora. O conjunto de anomalias congênitas causado pela talidomida é conhecido como embriopatia por talidomida (TE) e inclui malformações de membros, principalmente a focomelia. Este fenótipo é comum a outras síndromes genéticas o que faz com que sejam frequentemente confundidas. Essa similaridade dificulta o diagnóstico diferencial e o aconselhamento genético entre essas síndromes, especialmente no Brasil, onde essa medicação ainda é causa de anomalias congênitas em recém-nascidos. O presente trabalho traz uma revisão da literatura sobre as síndromes mais semelhantes à TE e a identificação dos genes associados às mesmas, no intuito de elaborar um painel de genes para diagnóstico diferencial molecular na síndrome da talidomida fetal. Identificamos nove síndromes, as quais ocorrem sobreposição fenotípica da TE com defeitos de membros. A partir dessas síndromes, selecionamos 12 genes candidatos, verificando sua posição cromossômica e o número de éxons presentes na sequência. O conjunto de informações apresentadas neste trabalho pode auxiliar na melhor compreensão dos mecanismos moleculares envolvidos na ação desses genes, sendo também observado que diferentes síndromes podem compartilhar dos mesmos mecanismos moleculares. Futuramente uma abordagem in silico, a fim de traçar uma relação entre os genes estudados, pode nos trazer uma melhor compreensão sobre a atuação desses mecanismos. Dada a complexidade do diagnóstico de TE, esse painel de genes deve contribuir para o aconselhamento genético de pessoas acometidas por defeitos de redução de membros (DRM) e fundamentar o programa de indenização dos danos causados pelo medicamento.

Thalidomide is a medication that was developed and marketed in the late 1950's, primarily prescribed for nausea in pregnant women. A few years after being on the market it was discovered that the drug had teratogenic action. Over 10,000 children have been affected by the teratogenic effects of the medication. Nowadays, Thalidomide is used in the treatment of inflammatory dermatological reactions, such as Erythema Nodosum Leprosum (ENL), due to its important anti-inflammatory and immunomodulatory activities. The set of congenital anomalies caused by its ingestion is known as Thalidomide embryopathy (TE) and includes limb malformations, mainly phocomelia. This phenotype is common in other genetic syndromes leading to the frequent misdiagnosis of such syndromes. This similarity complicates the differential diagnosis and genetic counseling between these syndromes, especially in Brazil, where this medication is still the cause of congenital anomalies in newborns. This work presents a literature review of the most similar syndromes compared to TE and the identification of their associated genes in order to develop a gene panel for molecular differential diagnosis in fetal Thalidomide syndrome. We identified nine syndromes with overlapping TE phenotype with limb defects. Based on these syndromes, we selected 12 candidate genes, verified their chromosomal position and the number of exons present in their sequence. The set of information presented in this work can help in a better understanding of the molecular mechanisms involved in the activity of some of these genes and also observed that different syndromes share common molecular mechanisms. In future research, an in silico approach in order to trace a relationship between the genes studied may provide us with a better understanding of these mechanisms. Given the complexity of the TE diagnosis, this gene panel should contribute to the genetic counseling of people affected with limb reduction defects (LRD), and support the compensation program for the damage caused by the drug.