Doença de Huntington : variante no gene do sistema de reparo do DNA como possível modificador da idade de início

Abstract

A doença de Huntington (DH) é um distúrbio neurodegenerativo raro de início tardio, de herança autossômica dominante, cujos sintomas incluem perda da coordenação motora, alterações psiquiátricas e demência progressiva. A DH é causada por uma expansão do trinucleotídeo CAG no éxon 1 do gene HTT. A determinação da idade de início dos sintomas é parcialmente associada ao número de repetições CAG, sendo o restante associado a fatores genéticos e ambientais. Dentre os fatores que podem influenciar a idade de início da doença, o alelo C da variante rs3512, localizada no gene FAN1, foi associado com um atraso de 1,2 a 1,5 anos na idade de início esperada da doença conforme o tamanho da expansão CAG em um estudo europeu. Baseado nessas informações, o objetivo deste trabalho foi identificar a variante rs3512 em um grupo de pacientes com DH e avaliar a possível influência na idade de início desses pacientes. Na população em estudo, 57 pacientes foram avaliados e o número de repetições CAG no alelo mutante do gene HTT foi responsável por 56,1% da variação da idade de início (p<0,001). A distribuição das frequências alélicas (p=0,645) e genotípicas (p=0,491) foram estabelecidas no grupo de pacientes com DH e comparadas com os controles. No grupo de pacientes, a frequência do alelo C foi de 18,4% e, no grupo controle foi de 22,0%. O alelo G apresentou uma frequência de 81,6% no grupo de pacientes e de 78,0% no grupo controle. A distribuição das frequências genotípicas foi de 5,2% e 6,0% de homozigotos para o alelo C, 26,3% e 32,0% de heterozigotos e 68,4% e 62,0% de homozigotos para o alelo G nos grupos de pacientes com DH e controles locais, respectivamente. Esses dados foram comparados a bancos de dados internacionais e, encontram-se dentro do esperado, baseado em nossa composição populacional. Dentro da população estudada, a associação entre o alelo C da variante rs3512, com um atraso na manifestação dos primeiros sintomas (p=0,643) dos pacientes, não foi replicada. A falha nesta replicação pode ser atribuída à heterogeneidade genética entre as populações e ao pequeno tamanho amostral. Sendo assim, mais estudos devem ser realizados, estendendo a análise para outras regiões do genoma em um número amostral maior e com histórico étnico semelhante.

Huntington's disease (HD) is a rare, late-onset neurodegenerative disorder with autosomal dominant inheritance, whose symptoms include loss of motor coordination, psychiatric disorders, and progressive dementia. HD is caused by an expansion of the CAG repeat in exon 1 of the HTT gene. The determination of the age of onset (AO) of the first symptoms is partly associated with the length of the CAG repeats of the mutant HTT allele, the remaining variation is probably due to genetic and/or environmental factors. A possible factor that might influence the age of onset of the disease is the C allele of the variant rs3512, located in the FAN1 gene, which was associated with a delay of 1.2 to 1.5 years on expected AO of the disease according to the length of the CAG repeats in a European study. Based on this information, the aim of this study was to identify the distribution of the variant rs3512 in a group of HD patients, comparing with a sample of local controls, and to evaluate the possible effects on the age of onset of these patients. In our population, 57 HD patients were evaluated and the CAG repeats length in mutant HTT alleles explained 56.1% of the variation in the age of onset (p <0.001). The distribution of the allelic (p=0.645) and genotypic (p=0.491) frequencies of the variant rs3512 were established in both groups, local controls and HD patients. In the group of patients, the frequency of the C allele was established at 18.4% and 22.0% in the control group. The G allele frequency was 81.6% in HD patients and 78.0% in the control group. The distribution of genotypic frequencies was 5.2% and 6.0% homozygous for the C allele, 26.3% and 32.0% heterozygous and 68.5% and 62.0% homozygous for the G allele in the HD group and control group, respectively. The data was compared to international databases and it is within the expected, based on our population composition. In the studied population no association was found between the C allele of the variant rs3512 and a delay in the AO of the patients. The failure in this replication can be attributed to the genetic heterogeneity between the populations and the small sample size. Therefore, further studies should be carried out extending the analysis to other regions of the genome in a larger sample size and with a similar ethnic background.