Impacto dos polimorfismos CCR5∆32 e CCR2-64I em crianças com transtorno do espectro autista e seus genitores

Abstract

O Transtorno do Espectro Autista (TEA) consiste em um conjunto de transtornos do neurodesenvolvimento caracterizados por déficits sociais e na comunicação e pela presença de comportamentos estereotipados repetitivos/restritos, já manifestando-se no início da infância. Com o aumento da prevalência do TEA nas últimas décadas, diversos grupos de pesquisa dirigiram esforços no estudo dos potenciais mecanismos envolvidos na etiologia do TEA. Muitos fatores genéticos e ambientais mostraram fortes associações com o desenvolvimento do TEA. Entre estes fatores, o envolvimento da imunidade, assim como polimorfismos genéticos e alterações na expressão de genes relacionados à resposta imune, foram associados a um aumento no risco para o TEA. Neste contexto, os genes CCR5 e CCR2 que codificam dois receptores de quimiocinas com o mesmo nome, CCR5 e CCR2, respectivamente, que pertencem a família de receptores com sete domínios transmembrana acoplados à proteína G. O polimorfismo gênico CCR5Δ32 gera uma proteína truncada não funcional e a variante CCR2-64I produz um receptor com propriedades alteradas. O objetivo deste estudo foi avaliar as frequências alélicas e genotípicas dos polimorfismos CCR5Δ32 e CCR2-64I em uma coorte do sul do Brasil de crianças diagnosticadas com TEA e seus pais biológicos, e avaliar a possível associação destes polimorfismos com sintomas frequentemente reportados em crianças com TEA. Não foram encontradas diferenças significativas nas frequências genotípicas e alélicas para os dois polimorfismos comparando-se crianças com TEA e os grupos-controle. Da mesma forma, não foi observada diferença estatisticamente significativa nas comparações entre os grupos em relação à presença ou ausência do alelo Δ32, mesmo quando os indivíduos foram estratificados por etnia. Nas comparações entre as mães das crianças com TEA com grupos de gestantes sem intercorrências e com mulheres saudáveis também não houve diferenças. Além disso, ambos os polimorfismos não apresentaram associação com relação à sintomatologia. Também não foram observadas associações nos testes de desequilíbrio de transmissão. Na análise de sintomatologia, foi observada uma tendência de associação entre o polimorfismo CCR2-64I com ecolalia (p= 0.056), sugerindo um possível envolvimento deste receptor com o desenvolvimento de comportamentos repetitivos. Neste estudo, CCR5Δ32 e CCR2-64I não foram associados com susceptibilidade para o TEA ou como potencias fatores modificadores da resposta imune durante a gestação destes indivíduos.

Autistic Spectrum Disorder (ASD) consists of a set of neurodevelopmental disorders characterized by social and communication deficits and the presence of repetitive/restricted stereotyped behaviors, already occurring in early childhood. The increased ASD prevalence in the last decades lead several research groups to direct efforts to study the potential mechanisms involved in the etiology of ASD. Many genetic and environmental factors were strongly associated to ASD development. Among these factors, the immune system, as well as genetic polymorphisms and alterations in gene expression related to immune responses, were already associated with an increased risk for ASD. In this context, the CCR5 and CCR2 genes, that respectively code for two chemokine receptors of the same name, CCR5 and CCR2, and belong to the family of seven domains G protein-coupled receptors are interesting study targets. The CCR5Δ32 variant leads to a truncated nonfunctional molecule and the CCR2-64I gene polymorphism generates a receptor with altered properties. The aim of this study was to evaluate the allelic and genotypic frequencies of CCR5Δ32 and CCR2-64I polymorphisms in a southern Brazil cohort of children diagnosed with ASD and their biological parents, as well as to evaluate the possible association of these polymorphisms with symptoms frequently reported in children with ASD. No significant differences in genotypic and allelic frequencies were observed for any of the two polymorphisms when comparing children with ASD and the control group. Likewise, no statistical significance differences were observed in the comparisons between the groups concerning the presence or absence of the Δ32 allele, even when the individuals were stratified by ethnicity. In the comparisons between the mothers of these individuals and a control group of pregnant women without complications and a sample of healthy women, also no differences were evidenced. Moreover, no association regarding the symptoms and the evaluated polymorphisms was observed. Again, no association was revealed in the Transmission Disequilibrium Test. In the symptomatology analysis, a tendency to association between CCR2-64I polymorphism and echolalia (p= 0.056) was observed, suggesting a possible involvement of this receptor with the development of repetitive behaviors. In this study, neither CCR5Δ32 nor CCR2-64I were associated with susceptibility to ASD or as potentials modifying factors of the immune response during the gestation of these individuals.