MicroRNAs e o processo de inflammaging na esquizofrenia : de mecanismos moleculares a perspectivas na medicina translacional

Abstract

A esquizofrenia (SZ) é uma condição psiquiátrica de etiologia pouco elucidada, caracterizada por um grupo incapacitante de desordens neurais que acomete até 1% da população humana e possui extensa heterogeneidade genética. Indivíduos com o transtorno têm uma expectativa de vida média cerca de 15 anos menor, taxa de mortalidade duas vezes maior que a da população geral e, consequentemente, têm sido associados a um processo contínuo de envelhecimento acelerado. O acúmulo de evidências sugere que pequenas moléculas de RNA não codificantes de fita simples, a família dos microRNAs (miRNAs), de aproximadamente 19-25 nucleotídeos, são reguladores importantes de várias vias de sinalização que desempenham um papel crucial na fisiopatologia da SZ. Porém, os mecanismos regulatórios dos miRNAs em diferentes processos moleculares na SZ, como o envelhecimento precoce presente nesses indivíduos, ainda são um quebra-cabeça a ser resolvido. O avanço da idade associado à inflamação sistêmica de baixo grau é denominado inflammaging, processo caracterizado pelo aumento crônico dos níveis de citocinas e fatores pró-inflamatórios relacionados à progressão da senescência. Portanto, níveis alterados de miRNAs podem estar correlacionados com o processo de inflammaging, principalmente por meio de modificações transcricionais de seus genes-alvo. Guiados por essa hipótese, objetivamos buscar alvos validados para um conjunto de treze miRNAs previamente descritos em SZ, bem como as vias metabólicas que podem ser influenciadas por esses miRNAs em SZ. A busca de alvos foi realizada por meio das plataformas miRTarBase (http://miRTarBase.mbc.nctu.edu.tw/) e miRDB (http://mirdb.org). A análise de alvos dos miRNAs alterados na SZ demonstram um claro envolvimento com sistema imunológico, diferenciação celular, ciclo celular, processo inflamatório, estresse oxidativo e disfunção mitocondrial. Podemos concluir que as alterações encontradas nos perfis de expressão dos miRNAs podem ser utilizadas como ferramentas para elucidar possíveis alvos farmacológicos para vias de sinalização alteradas durante o processo de inflammaging na SZ. Além disso, o estudo da expressão de miRNAs em diferentes fases do transtorno tem potencial na busca de marcadores clínicos para auxiliar o diagnóstico.

Schizophrenia (SZ) is a psychiatric condition of poorly understood etiology, characterized by a disabling group of neural disorders that affect up to 1% of the human population and have extensive genetic heterogeneity. Individuals with the disorder have an average life expectancy about 15 years lower, a mortality rate twice that of the general population and, consequently, have been associated with a continuous process of accelerated aging. Accumulation of evidence suggests that small, single-stranded non-coding RNA molecules, the family of microRNAs (miRNAs), with approximately 19-25 nucleotides, are important regulators of several signaling pathways that play a crucial role in the pathophysiology of SZ. Although, the regulatory mechanisms of miRNAs in different molecular processes in SZ, such as the premature aging present in these individuals, are still a puzzle to be solved. Advancing age associated with low-grade systemic inflammation is called inflammaging, a process characterized by the chronic increase in levels of cytokines and pro-inflammatory factors related to the progression of senescence. Therefore, altered levels of miRNAs may be correlated with the inflammaging process, mainly through transcriptional modifications of their target genes. Guided by this hypothesis, we aimed to seek validated targets for a set of thirteen miRNAs previously described in SZ, as well as the metabolic pathways that can be influenced by these miRNAs in SZ. The search for targets was performed using the miRTarBase (http://miRTarBase.mbc.nctu.edu.tw/) and miRDB (http://mirdb.org) platforms. The analysis of altered miRNAs targets in SZ demonstrates a clear involvement with the immune system, cell differentiation, cell cycle, inflammatory process, oxidative stress and mitochondrial dysfunction. We can conclude that the alterations found in the expression profiles of miRNAs can be used as tools to elucidate possible pharmacological targets for altered signaling pathways during the process of inflammaging in SZ. Furthermore, the study of the expression of miRNAs at different stages of the disorder has potential in the search for clinical markers to aid diagnosis.