Síntese de híbridos inibidores de colinesterases com dupla interação enzimática, contendo os núcleos lofina e benzazol

Abstract

A doença de Alzheimer (DA) é uma desordem neurodegenerativa progressiva que resulta na perda irreversível das funções cerebrais. Uma estratégia para o tratamento paliativo é restaurar os níveis do neurotransmissor acetilcolina utilizando fármacos inibidores das enzimas colinesterases (ChEI). Nesse contexto a tacrina foi o primeiro fármaco aprovado nos EUA pela FDA (Food and Drug Administration) para o tratamento da DA. Os análogos dímeros da tacrina, conhecidos como bis-tacrina, mostraram maior eficiência na inibição da enzima acetilcolinesterase (AChE) comparativamente ao fármaco tacrina, devido à ação simultânea em dois sítios da enzima, catalítico (CAS) e periférico (PAS). Atualmente, vários compostos híbridos contendo o núcleo tacrina em combinação com outros núcleos farmacológicos tem sido sintetizados e testados como ChEI buscando interagir simultaneamente com o CAS e o PAS da enzima e também conferindo outras atividades biológicas importantes frente ao caráter multifatorial da DA. Neste trabalho realizou-se a síntese de híbridos contendo os núcleos lofina (2,4,5-trifenil-1H-imidazol) e benzazol separados por cadeias espaçadoras de metilenos. Para a síntese dos híbridos lofina-benzazol foi necessário realizar a proteção das 1,n-alcanodiaminas utilizando dicarbonato de di-terc-butila (Boc2O), para posterior reação de condensação tetracomponente, levando à formação das N-alquilaminolofinas protegidas com Boc. A reação de desproteção destas aminas em meio ácido levou a formação das N-alquilaminolofinas de interesse. O núcleo benzazol foi sintetizado através da reação entre o ácido 5-aminosalicílco e o 2-aminotiofenol ou 2-aminofenol na presença de ácido polifosfórico e, posteriormente, foi derivatizado com tiofosgênio fornecendo o intermediário 2-(5-isotiocianato-2-hidroxifenil)benzazol. Os híbridos lofina-benzazol foram sintetizados através da reação entre as N-alquilaminolofinas com os 2-(5-isotiocianato-2-hidroxifenil)benzazol. Os compostos obtidos neste trabalho foram caracterizados por espectroscopia de ressonância magnética nuclear (RMN) de 1H e 13C. Todos os híbridos sintetizados serão avaliados quanto a sua atividade de inibição das ChEs. Como análise complementar, foram estudadas as características fotofísicas dos híbridos lofina-benzazol

Alzheimer’s disease (AD) is a progressive neurodegenerative disorder that causes irreversible loss of brain functions. A strategy for paliative treatment of AD is restore acetylcholine levels, using cholinesterase inhibitors (ChEI). Tacrine was the first drug approved for the treatment of AD. Dimers tacrine, known as bis(n)-tacrine, showed more eficiente inhibitions of the enzyme acetylcholinesterase (AChE) compared with tacrine, due to simultaneous action on two sites of the enzyme, catalytic active site (CAS) and peripheral anionic site (PAS). Currently, several hybrid containing tacrine in combination with other pharmacological compound have been synthesized and tested as ChEI. In this work were carried out the syntheses of hybrids lophine-benzazole, connected by methylene chains spacers. For the synthesis of lophine-benzazole hybrids was necessary to protect the 1,n-alkanediamines using di-tert-butyl dicarbonate (Boc2O), for subsequent tetracomponent reaction, leading to formation of N-alkylaminolophine protected with Boc. The deprotection reaction of these amines in acidic medium provides the intermediate N-alkylaminolophine. Benzazole core was synthesized through the reaction between 5-aminosalicylic acid and 2-aminophenol or 2-aminothiophenol, in the presence of polyphosforic acid, to be subsequently derivatized with thiophosgene providing the intermediate (5-isothiocyanate-2-hidroxiphenyl)benzazole. Lophine-benzazole hybrids were synthesized through the reaction between N-alkylaminolophine and (5-isothiocyanate-2-hidroxiphenyl)benzazole. The compounds obtained in this study were characterized by nuclear magnetic resonance (NMR) spectroscopy of 1H and 13C. All hybrids will be evaluated for their activity as ChEI.