Vildagliptina e associação com metformina : desenvolvimento de metodologia analítica, ensaio de dissolução e estudo da estabilidade

Abstract

A vildagliptina (VLG) e o cloridrato de metformina (MET) são fármacos utilizados no tratamento da diabetes mellitus tipo 2. Esses fármacos podem ser utilizados como monoterapia ou em associação como terapia complementar. A análise de fármacos dentro da área do controle de qualidade é essencial para averiguar se os medicamentos comercializados são seguros e confiáveis do ponto de vista terapêutico e farmacológico. Existem poucos relatos de determinação quantitativa e de estudo de estabilidade encontrados na literatura para a VLG em comprimidos e também para a VLG em associação com metformina em comprimidos revestidos. Desse modo, o objetivo desse trabalho foi desenvolver e validar métodos analíticos qualitativos e quantitativos, tanto para a VLG quanto para a determinação dos fármacos em associação, realizar o estudo da estabilidade e ensaios de dissolução (utilizando os métodos de CLAE e UV derivada para avaliação). Métodos analíticos por cromatografia líquida de alta eficiência (CLAE) e eletroforese capilar (EC) foram desenvolvidos e validados para a determinação de VLG em comprimidos e de VLG em associação com MET em comprimidos revestidos. Os resultados encontrados foram adequados, de acordo com o preconizado pelos guias oficiais nacionais e internacionais, e os métodos foram considerados validados. Esse trabalho ainda, apresenta o desenvolvimento e validação de método analítico por cromatografia líquida acoplada à espectrometria de massas (CLAE-EM/EM) para análise dos referidos fármacos em associação e identificação dos produtos de degradação formados a partir das principais condições de degradação às quais os fármacos foram suscetíveis. Ainda, avaliou-se a citotoxicidade em células mononucleares humanas desses produtos de degradação os quais não demonstraram potencial citotóxico. Além disso, foram desenvolvidos e validados dois métodos de dissolução (um para VLG em comprimidos e outro para VLG em associação com MET) pelos quais foi possível realizar o controle de qualidade das formas farmacêuticas a partir dos perfis de dissolução dos fármacos nos meios selecionados. Os resultados obtidos pelos métodos foram comparados estatisticamente por ANOVA, que indicou não haver diferenças estatísticas significativas entre os métodos propostos.

Vildagliptin (VLG) and metformin hydrochloride (MET) are drugs used in the treatment of type 2 diabetes mellitus. These drugs may be used as monotherapy or as adjunctive therapy. The analysis of drugs in the area of quality control is essential to establish whether the marketed drugs are safe and reliable in terms of therapeutic and pharmacological aspects. Few reports were found for quantitative determination and stability study in the literature for VLG in tablets and also to VLG in association with metformin in coated tablets. Thus, the aim of this study was to develop and validate qualitative and quantitative analytical methods for both VLG and for the determination of drugs in association, to perform study of stability and dissolution tests (using HPLC and derivative UV spectrophotometric methods for this evaluation). Analytical methods by high performance liquid chromatography (HPLC) and capillary electrophoresis (CE) were developed and validated for the determination of VLG tablet and VLG in association with MET in coated tablets. The results found were adequate, according to nacional and international official guides, and the methods were considered validated. This work also performed the development and validation of an analytical method by liquid chromatography coupled to mass spectrometry (HPLC-MS/MS) for pharmaceutical analysis for both studied drugs and identification of degradation products formed in the main degradation condition which both drugs are susceptible. Moreover, it was performed the cytotoxicity evaluation for degradation products against human mononuclear cells and these products did not demonstrate potential cytotoxicity. Furthermore, were developed and validated two dissolution methods (one for VLG in tablet formulation and another for VLG in association with MET) which was possible to perform the quality control for the pharmaceutical dosage forms as from dissolution patterns of theses drugs in the selected dissolution medium. The results of the methods were statistically compared using ANOVA that showed no statistically significant differences between the proposed methods.