Progressão da doença de Parkinson em uma coorte prospectiva : avaliação de variáveis clínicas e biomarcadores

Abstract

INTRODUÇÃO: Doença de Parkinson (DP) é uma doença neurodegenerativa que atinge cerca de 1 a 2% da população mundial acima dos 60 anos. A mesma possui uma heterogeneidade muito grande de manifestações motoras e não motoras. Fatores relacionados com as diferentes formas de apresentação e progressão da doença não são ainda bem esclarecidos. OBJETIVO: Avaliar fatores clínicos e marcadores bioquímicos associados com a progressão de sintomas motores e não motores na DP. MÉTODOS: Este estudo foi realizado com pacientes com diagnóstico de DP de acordo com o Banco de Cérebro de Londres e em seguimento no ambulatório de distúrbios do movimento do Hospital de Clínicas de Porto Alegre. A avaliação clínica incluiu avaliação cognitiva, fluência verbal, gravidade dos sintomas, estágio da doença, qualidade de vida, presença de alterações depressivas e no controle de impulsos, avaliação do sono. Para isso foram aplicados respectivamente os seguintes questionários e escalas: MoCA, FAS, escala MDS-UDPRS, escala de Hoehn e Yahr, inventário de depressão de Beck II, escala QUIP-CS, PDQ8 e PDSS. Na avaliação bioquímica de marcadores foi realizado dosagem de ácido úrico e cortisol. RESULTADOS: Foram avaliados 81 pacientes no início do estudo, destes 66 foram acompanhados numa coorte prospectiva com seguimento longitudinal médio de 14 meses. Esta tese está apresentada com quatro artigos. Artigo 1: “Cortisol levels, motor, cognitive and behavioral symptoms in Parkinson's disease: a systematic review”. Nesta revisão sistemática observou-se que níveis elevados de cortisol foram associados a piores escores funcionais avaliados pela UPDRS, depressão e comportamento de preferência de risco. As interações medicamentosas mostraram influência na regulação da liberação de cortisol, especialmente, a levodopa. Artigo 2: “Low serum uric acid levels are related to levodopa-induced dyskinesia in Parkinson's disease”. Neste estudo, foi encontrado que os níveis séricos de ácido úrico foram menores no grupo com discinesia quando comparados ao grupo sem discinesia. A análise multivariada mostrou que níveis mais baixos de ácido úrico foram significativamente associados à discinesia (OR = 0,424; IC 95% [0,221-0,746], p = 0,005). Artigo 3: “Predictors of cognitive impairment in Parkinson's disease: a prospective cohort study”. Neste estudo avaliamos as diferenças entre os pacientes que apresentaram pioras no estado cognitivo em um ano de seguimento (definido como queda no MoCA em relação aos pacientes que se mantiveram relativamente estáveis. O fator mais importante relacionado com declínio cognitivo, definido como queda no MoCA ≥2 pontos em após um ano de seguimento foi a presença de maior prejuízo na avaliação inicial. (p <0,001). Os domínios em que houve maior declínio cognitivo no período de segmento foi na memória (p = 0,004) e orientação (p = 0,004). Avaliando todos os pacientes como um único grupo não se encontrou uma piora significativa na cognição após 14 meses de seguimento. Embora um grupo de pacientes (n = 19) houve declínio cognitivo neste período de seguimento. Usando-se modelos estatísticos de previsão foi encontrado que os sintomas de fadiga e parkinsonismo com maior escores de rigidez estavam associados com maior risco de declínio cognitivo, respectivamente, RR = 1,41, IC 95%: 1,01-1,95, p = 0,040 e RR = 1,10, IC 95%: 1,02-1,20, p = 0,015. Em relação aos marcadores bioquímicos, houve uma redução nos níveis de cortisol sérico em pacientes com DP no acompanhamento (p = 0,021), mas esta não se mostrou relacionado com as alterações cognitivas. Artigo 4: “Cortisol, uric acid and clinical assessment in a prediction model of motor decline in Parkinson´s Disease: one-year follow-up study. Houve diminuição do cortisol no grupo sem declínio motor (p = 0,006). O ácido úrico diminuiu após o acompanhamento no grupo com agravamento das discinesias (p = 0,017). O cortisol diminuiu no grupo sem flutuações motoras (p = 0,026). CONCLUSÃO: Há uma possível relação entre os níveis de cortisol e os sintomas na DP. O cortisol e o ácido úrico parecem desempenhar um papel importante nas complicações motoras na DP. Este estudo fornece um possível papel dos níveis séricos de AU na discinesia induzida por levodopa em pacientes com DP. Mudanças na cognição global após 14 meses são previstas em parte por algumas características clínicas como fadiga e rigidez motora na DP. A bradicinesia como o primeiro sintoma relatado parece ser um forte preditor de declínio motor.

INTRODUCTION: Parkinson's disease (PD) is a neurodegenerative disorder that affects about 1 to 2% of the world population above 60 years. It has a very large heterogeneity of motor and non-motor manifestations. Factors related to the different forms of presentation and progression of the disease are still not well understood. OBJECTIVE: To assess clinical factors and biochemical markers associated with the progression of motor and non-motor symptoms in PD. METHODS: This study was carried out with patients diagnosed with PD according to the London Brain Bank and being followed up at the Movement Disorders Outpatient Clinic of the Hospital de Clinicas de Porto Alegre. Clinical assessment included cognitive assessment, verbal fluency, symptom severity, disease stage, quality of life, presence of depressive and impulse control changes, sleep assessment. For this, the following questionnaires and scales were applied, respectively: MoCA, FAS, MDS-UDPRS scale, Hoehn and Yahr scale, Beck II depression inventory, QUIP-CS scale, PDQ8 and PDSS. In the biochemical evaluation of markers, uric acid and cortisol were measured. RESULTS: Eighty-one patients were evaluated at baseline, of which 66 were followed in a prospective cohort with a mean longitudinal follow-up of 14 months. This thesis is presented with four articles. Paper 1: “Cortisol levels, motor, cognitive and behavioral symptoms in Parkinson's disease: a systematic review”. In this systematic review, it was observed that high levels of cortisol were associated with worse functional scores assessed by the UPDRS, depression and risk preference behavior. Drug interactions showed influence on the regulation of cortisol release, especially levodopa. Paper 2: “Low serum uric acid levels are related to levodopa-induced dyskinesia in Parkinson's disease”. In this study, it was found that serum uric acid levels were lower in the group with dyskinesia when compared to the group without dyskinesia. Multivariate analysis showed that lower uric acid levels were significantly associated with dyskinesia (OR = 0,424; IC 95% [0,221-0,746], p = 0,005). Paper 3: “Predictors of cognitive impairment in Parkinson's disease: a prospective cohort study”. In this study, we evaluated the differences between patients who had worsening cognitive status within one year of follow-up (defined as a drop in MoCA versus patients who remained relatively stable. The most important factor related to cognitive decline, defined as a drop in MoCA ≥ 2 points in after one year of follow-up was the presence of greater impairment in the initial assessment. (p <0.001) The domains in which there was greater cognitive decline in the segment period were memory (p = 0.004) and orientation (p = 0.004 Assessing all patients as a single group, no significant worsening of cognition was found after 14 months of follow-up. Although one group of patients (n = 19) experienced cognitive decline in this follow-up period. found that fatigue and parkinsonism symptoms with higher stiffness scores were associated with higher risk of cognitive decline, respectively, RR = 1,41, IC 95%: 1,01-1,95, p = 0,040 e RR = 1,10, IC 95%: 1,02-1,20, p = 0,015. Regarding biochemical markers, there was a reduction in serum cortisol levels in PD patients at follow-up (p = 0.021), but this was not related to cognitive alterations. Paper 4: “Cortisol, uric acid and clinical assessment in a prediction model of motor decline in Parkinson´s Disease: one-year follow-up study”. There was a decrease in cortisol in the group without motor decline (p = 0.006). Uric acid was not different between groups with motor decline (p = 0.811) and without motor decline (p = 0.248). Bradykinesia as a perceived initial symptom increased the relative risk by 4.7 times of presenting motor decline (RR: 4.70, 95% CI: 2.78-7.93, p <0.001). Uric acid decreased after follow-up in the group with worsening dyskinesias (p = 0.017). Cortisol decreased in the group without motor fluctuations (p = 0.026). CONCLUSION: There is a possible relationship between cortisol levels and symptoms in PD. Cortisol and uric acid appear to play an important role in motor complications in PD. This study provides a possible role for serum AU levels in levodopa-induced dyskinesia in patients with PD. Changes in global cognition after 14 months are predicted in part by some clinical features such as fatigue and motor stiffness in PD. Bradykinesia as the first reported symptom seems to be a strong predictor of motor decline.