Avaliação genotípica e fenotípica da farmacocinética do irinotecano e sua relação com a ocorrência de toxicidade no tratamento do câncer

Abstract

Introdução: Irinotecano (IRI) é um pró-fármaco convertido em seu metabólito ativo SN-38 pela ação das carboxilesterases hepáticas. O SN-38 é o principal responsável pela resposta antitumoral do IRI e também pelas toxicidades limitantes da dose, neutropenia e diarreia. O polimorfismo UGT1A1 * 28 está associado a neutropenia grave e / ou diarreia. CYP3A também desempenha um papel na inativação de IRI. Nosso objetivo é caracterizar a biotransformação do IRI e SN-38 no grupo estudado, estabelecendo sua relação com as variáveis genéticas, bioquímicas e demográficas avaliadas, bem como com a ocorrência de efeitos tóxicos associados à quimioterapia. Métodos: Foram incluídos pacientes com indicação oncológica para tratamento com protocolos com IRI. Uma amostra de sangue foi coletada 15 minutos após a infusão para determinar as concentrações de IRI, SN-38 e SN-38G. Os dados de eventos adversos foram analisados e classificados a partir de consultas clínicas. As concentrações de IRI, SN-38 e SN-38G no plasma foram medidas por cromatografia líquida de alta eficiência. Os polimorfismos de UGT1A1, CYP3A e DYPD foram avaliados. As razões farmacocinéticas foram comparadas entre grupos de toxicidade e genótipos pelo teste de Mann-Whitney. Variáveis quantitativas foram associadas à análise de correlação de Spearman. As associações entre grupos de toxicidade e genótipos e fenótipos UGT1A1, CYP3A e DPYD foram examinadas por meio de testes de qui-quadrado ou exato de Fisher. A avaliação dos pontos de corte da razão de dose [SN38] / IRI para identificar qualquer evento adverso grave e diarreia foi definida usando a área sob a análise da curva característica operada pelo receptor (ROC). Um valor de P ≤ 0,05 foi considerado estatisticamente significativo. Resultados Quarenta e três pacientes foram incluídos neste estudo de janeiro de 2019 a janeiro de 2020. A frequência de eventos adversos de grau 3 ou 4 (G3 / 4) foi de 39,5%. Os principais eventos adversos G3 / 4 foram: diarreia (30,2%) e neutropenia (27,9%). . Detectou-se que 9,3% dos pacientes apresentavam o genótipo UGT1A1 * 28 / * 28. Considerando a graduação da atividade do UGT1A1 prevista a partir do genótipo, 34,9% apresentaram atividade metabólica extensa, 51,2% intermediária e 9,3% reduzida. A pontuação da atividade do CYP3A foi: 4,7% eram metabolizadores lentos, 58,1% eram metabolizadores intermediários e 34,9% eram metabolizadores extensos. A relação de dose SN 38 / IRI foi maior em pacientes com eventos adversos graves, com uma mediana de 0,1 (0,075-0,12) versus 0,049 (0,038-0,076) no grupo sem toxicidade grave, p <0,00001. A relação de dose [SN38] / IRI teve uma área sob a curva ROC de 0,823 (IC 95% 0,69-0,956) para detectar qualquer evento adverso grave e 0,833 (IC 95% 0,694 - 0,973) para detectar diarreia grave. os pacientes com atividade UGT1A1 reduzida, encontramos que 75% tinham diarreia grave, comparando com 5% e 13,3% nos grupos de atividade intermediária e extensa, respectivamente. Conclusão Uma população brasileira com dados farmacogenéticos e farmacocinéticos foi caracterizada. A medida da dose SN38 / IRI apresentou correlação significativa com eventos adversos graves e apresentou bons resultados como ferramenta diagnóstica, com alta sensibilidade e especificidade. A atividade reduzida de UGT1A1 foi relacionada a diarreia grave.

Introduction: IRI is a prodrug converted to its active metabolite SN-38 through the action of liver carboxylesterases. SN-38 is the main responsible for the antitumor response of IRI, and also for the dose-limiting toxicities, neutropenia and diarrhea. UGT1A1*28 polymorphism is associated with severe neutropenia and/or diarrhea. CYP3A also plays a role in the inactivation of IRI. We aim to characterize the biotransformation of IRI and SN-38 in the studied group, establishing its relationship with the genetic, biochemical and demographic variables evaluated, as well as with the occurrence of toxic effects associated with chemotherapy. Methods: Patients with oncologic indication to treatment with protocols with IRI were included . A blood sample was collected 15 min after the infusion to determine concentrations of IRI, SN- 38, and SN-38G. Adverse event data were analyzed and graded from clinical consultations. IRI, SN-38 and SN-38G concentrations in plasma were measured by high-performance liquid chromatography. The polymorphisms of UGT1A1, CYP3A and DYPD were assessed. Pharmacokinetics ratios were compared between toxicity groups and genotypes by Mann- Whitney test. Quantitative variables were associated with Spearman correlation analysis. Associations among groups of toxicity and UGT1A1, CYP3A, and DPYD genotypes and phenotypes were examined through Chi-square or Fisher exact tests. The evaluation of [SN38]/IRI dose ratio cut-offs for identifying any severe adverse event and diarrhea was set using area under the receiver operated characteristic (ROC) curve analysis. A P-value of ≤ 0.05 was considered statistically significant. Forty-three patients were included in this study from January of 2019 to January of 2020. The frequency of grade 3 or 4 (G3/4) adverse events was 39.5%. The main adverse events G3/4 were: diarrhea (30.2%) and neutropenia (27.9%). . It was detected that 9.3% of patients showed the UGT1A1*28/*28 genotype. Considering the graduation of UGT1A1 activity predicted from genotype, 34.9% had extensive, 51.2% intermediate and 9.3% reduced metabolic activity. CYP3A activity score was: 4,7% were slow metabolizers, 58,1% were intermediante metabolizers and 34,9% were extensive metabolizers. The SN 38/IRI dose ratio was higher in patients with serious adverse events, with a median of 0.1 (0.075-0.12) versus 0.049 (0.038-0.076) in the group without severe toxicity, p <0.00001. [SN38]/IRI dose ratio had an area under the ROC curve of 0.823 (95% CI 0.69-0.956) to detect any severe adverse event and 0.833 (95%CI 0.694 – 0.973) to detect severe diarrhea. the patients with reduced UGT1A1 activity, we found that 75% had severe diarrhea, comparing to 5% and 13.3% in the groups of intermediate and extensive activity, respectively. Conclusion A brazilian population with pharmacogenetic, and pharmacokinetic data was characterized. The measuremet of the SN38/IRI dose showed a significant correlation with serious adverse events and showed good results as a diagnostic tool, with high sensitivity and specificity. Reduced UGT1A1 activity was related to severe diarrhea.