Revisão de literatura sobre as propriedades antitumorais da Arterpelina C e estudos preliminares de farmacocinética em roedores

Abstract

A Arterpelina C (AC) destaca-se, devido as suas diversas propriedades biológicas: anticâncer, antidiabético, anti-inflamatório, antioxidante, antimicrobiano, efeitos antiproliferativos frente a células humanas tumorais de estômago, intestino, mama e próstata, porém estudos PK para AC são escassos. A modelagem e simulação, é uma ferramenta nova que integra dados, conhecimentos e mecanismos auxiliando no desenvolvimento de novos fármacos e os modelos PBPK, destacam-se nesta área. Objetivos: Realizar uma revisão bibliográfica do tipo escopo das atividades antitumorais da AC bem como trazer resultados preliminares de um estudo farmacocinético piloto em ratos Wistar saudáveis e de modelo PBPK para esta substância. Metodologia: O projeto foi aprovado pelo Comitê de Ética no Uso de Animais da Universidade Federal do Rio Grande do Sul (projeto nº 37453). O artigo de revisão foi escrito a partir de estudos selecionados nas bases de dados PubMed, Embase, Scopus, Web of Science, ao todo foram selecionas 19 artigos para compor a revisão bibliográfica. Foi desenvolvido um método bioanalítico preliminar para o doseamento da AC por cromatografia líquida de alta eficiência e detecção por espectrometria de massa/massa (LC MS/MS). A linearidade do método foi avaliada na faixa de concentração de 10-50.000 ng/mL e a bacarina foi utilizada como padrão interno (20.000 ng/mL). Para o estudo piloto PK preliminar ratos wistar machos (n=2), receberam uma dose de 10 mg/Kg IV e a coleta das amostras foi feita pela carótida (animal anestesiado) ou pela veia caudal (animal acordado). O modelo PBPK foi desenvolvido para camundongos no software PK-SIM® e os dados físico-químicos e biológicos da AC foram obtidos do ADMET Predictor. Resultados e discussões: O artigo de revisão proposto demonstrou o potencial de atividade antitumoral da AC em distintos modelos in vitro e in vitro, no entanto o número de estudos ainda é reduzido, indicando a necessidade de novos investimentos na área de pesquisa desse tema. Em relação aos estudos de farmacocinética, a linearidade preliminar do método bioanalítico em desenvolvimento demonstrou um r=0,993, mas com baixa exatidão considerando que apenas 5 pontos da curva de calibração apresentaram a variação de acordo com o preconizado pelo FDA (2018). O estudo PK piloto demonstrou que ajustes na faixa de linearidade são necessários e que o anestésico modifica a meia-vida da AC nos animais, com valores de t1/2 de 0,32h (animais anestesiados) e 1,24h (animais acordados). O modelo PBPK preliminar apresentou uma possível 10 recirculação hepática da AC no tempo aproximado de 11h, os quais não puderam ser confirmados pelos dados da literatura que são escassos. Considerações finais: A artepelina C é uma substância conhecida a muito tempo e sua utilização, segurança, eficácia e toxicidade deve ser explorada, uma vez que diversos estudos mostram uma associação benéfica a saúde quanto ao seu uso.

Arterpillin C (AC) stands out due to its various biological properties: anticancer, antidiabetic, anti-inflammatory, antioxidant, antimicrobial, antiproliferative effects against human tumor cells of the stomach, intestine, breast and prostate, however PK studies for AC are scarce. Modeling and simulation is a new tool that integrates data, knowledge and mechanisms, assisting in the development of new drugs and PBPK models, stand out in this area. Objectives: Perform a bibliographic review of the scope of CA antitumor activities as well as bring preliminary results from a pilot pharmacokinetic study in healthy Wistar rats and preliminary modeling and simulation of a PBPK model for this substance. Methodology: The project was approved by the Animal Use Ethics Committee of the Federal University of Rio Grande do Sul (project nº 37453). The review article was written based on studies selected from the PubMed, Embase, Scopus, Web of Science databases. In total, 19 articles were selected to compose the bibliographic review. A preliminary bioanalytical method was developed for the determination of CA by high performance liquid chromatography and detection by mass / mass spectrometry (LC MS / MS). The linearity of the method was evaluated in the concentration range of 10-50.000 ng / mL and baccharin was used as an internal standard (20.000 ng / mL). For the preliminary PK pilot study, male wistar rats (n = 2) received a dose of 10 mg / kg IV and the samples were collected by the carotid (anesthetized animal) or by the caudal vein (awake animal). The PBPK model was developed for mice using the PK-SIM® software and the physical, chemical and biological data of the CA were obtained from the ADMET Predictor. Results and discussions: The proposed review article demonstrated the potential for antitumor activity of CA in different models in vitro and in vitro, however the number of studies is still small, indicating the need for new investments in the area of research on this topic. Regarding the pharmacokinetic studies, the preliminary linearity of the bioanalytical method under development showed an r = 0.993, but with low accuracy considering that only 5 points of the calibration curve showed the variation according to what is recommended by the FDA (2018). The pilot PK study demonstrated that adjustments in the linearity range are necessary and that the anesthetic modifies the AC half-life in animals, with t1/2 values of 0.32 h (anesthetized animals) and 1.24 h (awake animals). The preliminary PBPK model showed a possible hepatic recirculation of AC in the approximate time of 11 h, which could not be confirmed by the scarce data in the 12 literature. Final considerations: Artepillin C has been a known substance for a long time and its use, safety, efficacy and toxicity must be explored, since several studies show a beneficial association with health regarding its use.