Avaliação dos efeitos neuroprotetores da taurina em modelo animal de neuroinflamação, e do papel do receptor ionotrópico glicinérgico na reconsolidação de memória espacial

Abstract

Doenças neurodegenerativas são causas comuns e frequentes de morbidade e mortalidade, afetando milhões de pessoas em todo o mundo, e embora apresentem sintomas, evolução clínica e fisiopatologias diferentes, tais doenças apresentam um mecanismo subjacente em comum, a neuroinflamação. Apesar de a neuroinflamação ser uma resposta inicialmente protetora do sistema nervoso central (SNC), ao tornar-se crônica pode acarretar dano neuronal, uma vez que as citocinas liberadas pela micróglia potencializam a morte celular por excitotoxicidade, e esta, por sua vez, promove a liberação de mediadores pró-inflamatórios, gerando assim, um ciclo autossustentado de resposta neuroinflamatória, que favorece a neurodegeneração. Diante do fato de que até o momento não existem ainda alternativas terapêuticas capazes de interromper a neurodegeneração, o objetivo do presente estudo foi avaliar o possível efeito neuroprotetor da taurina, um agonista parcial do receptor ionotrópico glicinérgico e do receptor gabaérgico GABAA, em um modelo animal de neuroinflamação. Para isto, os experimentos foram divididos em duas etapas. Na primeira, foram avaliados os efeitos da administração por via oral de taurina sobre o prejuízo mnemônico causado pela neuroinflamação induzida por LPS em ratos Wistar machos. Tais efeitos foram avaliados na memória espacial de longa duração recente e remota e na memória aversiva por meio das tarefas comportamentais do Labirinto Aquático de Morris (LAM) e do medo condicionado ao contexto (MCC), respectivamente. Na segunda etapa, foram avaliados os efeitos da infusão intra-hipocampal de taurina e de glicina na reconsolidação da memória espacial de longa duração recente e remota, avaliados na tarefa comportamental do LAM. Os resultados obtidos demonstraram que a taurina, quando administrada por via oral, pelo período de 30 dias, nas doses de 20 mg/kg e 200 mg/kg, foi capaz de reverter o prejuízo mnemônico causado pela neuroinflamação na memória espacial de longa duração recente e remota, e na dose de 200 mg/kg foi capaz de reverter o prejuízo mnemônico causado pela neuroinflamação na memória aversiva. Já os resultados obtidos a partir da infusão intra-hipocampal de taurina e de glicina demonstraram que a taurina na dose de 100 nmol/lado prejudicou a reconsolidação da memória espacial de longa duração recente e remota, enquanto que na dose de 10 nmol/lado prejudicou apenas a reconsolidação da memória espacial de longa duração remota. Já a glicina prejudicou a reconsolidação da memória espacial de longa duração recente e remota apenas quando infundida na dose de 10 nmol/lado. Concluimos então que a glicina agindo in loco na região CA1 hipocampal exerce um efeito farmacológico em U, que pode ser explicado pela sua ação concomitante no sítio co-agonista de receptores NMDA, pelas diferenças de afinidade dela a estes diferentes alvos, e pela diferença de densidade desses receptores nesta região cerebral. Já a taurina, quando administrada por via oral em situações patológicas caracterizadas por quadros neuroinflamatórios, como o induzido neste estudo, pode exercer efeito neuroprotetor dose-dependente por estar agindo em um cenário excitotóxico, justificando estudos posteriores que investiguem o potencial translacional da taurina como uma possível ferramenta terapêutica em doenças que afetam o SNC e que apresentam a neuroinflamação como mecanismo subjacente.

Neurodegenerative diseases are common and frequent causes of morbidity and mortality, affecting millions of people worldwide, and although they present different symptoms, clinical evolution and pathophysiology, these diseases have a common underlying mechanism, neuroinflammation. Although neuroinflammation is an initially protective response of the central nervous system (CNS), when it becomes chronic it can cause neuronal damage, since the cytokines released by microglia increase cell death due to excitotoxicity, and this, in turn, promotes the release of pro-inflammatory mediators, thus generating a self-sustained cycle of neuroinflammatory response, which favors neurodegeneration. In view of the fact that so far there are no therapeutic alternatives being able to interrupt neurodegeneration, the objective of the present study was to evaluate the possible neuroprotective effect of taurine, an agonist of the glycergic ionotropic receptor and the GABAA receptor, in an animal model of neuroinflammation. For this, the experiments were divided into two stages. In the first one, the effects of oral administration of taurine on the mnemonic damage caused by LPS-induced neuroinflammation in male Wistar rats were evaluated. Such effects were assessed in recent and remote long-term spatial memory and aversive memory through the behavioral tasks of the Morris Water Maze (MWM) and context-conditioned fear (CCF), respectively. In the second stage, the effects of intra-hippocampal infusion of taurine and glycine on the reconsolidation of recent and remote long-term spatial memory were evaluated, assessed in the behavioral task of MWM. The results obtained showed that taurine, when administered orally, for a period of 30 days, in doses of 20 mg/kg and 200 mg/kg, was able to reverse the mnemonic damage caused by neuroinflammation in recent long-term spatial memory and remote, and at a dose of 200 mg/kg it was able to reverse the mnemonic damage caused by neuroinflammation in aversive memory. The results obtained from the intra-hippocampal infusion of taurine and glycine demonstrated that taurine at a dose of 100 nmol/side impaired the reconsolidation of recent and remote long-term spatial memory, while at a dose of 10 nmol/side it only affected the reconsolidation of remote long-term spatial memory. Glycine, on the other hand, impaired the reconsolidation of long-term and remote spatial memory only when infused at a dose of 10 nmol / side. We conclude then that glycine acting in situ in the hippocampal CA1 region exerts a pharmacological effect on U, which can be explained by its concomitant action on its NMDA receptor co-agonist site, by the differences in its affinity to these different targets, and by the difference in the density of these receptors in this brain region. Taurine, on the other hand, when administered orally in pathological situations characterized by neuroinflammatory conditions, such as the one induced in this study, can exert a dose-dependent cognitive neuroprotective effect because it is acting in an excitotoxic background, justifying further studies that will investigate the translational potential of taurine as a possible therapeutic tool in diseases that affect the CNS and that present neuroinflammation as an underlying mechanism.