Efeitos da administração intranasal de HSP70 contra denervação dopaminérgica induzida por 6-hidroxidopamina

Abstract

HSP70 é uma das principais chaperonas moleculares envolvidas na resposta ao estresse celular. Além de sua função como chaperona, a HSP70 pode modular respostas imunes. Quantidades insuficientes da forma induzível da HSP70 são encontradas em neurônios maduros, os tornando mais suscetíveis a alterações no ambiente intra- e extracelular. Por outro lado, a administração de HSP70 exógena demonstrou ter efeitos neuroprotetores em modelos animais de doenças relacionadas ao envelhecimento. Neste trabalho, nós investigamos os efeitos da HSP70 exógena em modelo animal de Doença Parkinson (PD). Após insulto com 6-hidroxidopamina (6-OHDA - injeção intraestriatal unilateral - 20 μg/rato), os animais receberam 15 dias de tratamento com HSP70 recombinante por via intranasal (2 µg/rato/dia). Nossos resultados indicam efeito neuroprotetor da HSP70 intranasal contra a denervação dopaminérgica induzida por 6-OHDA, uma vez que a HSP70 exógena reduziu a perda de neurônios dopaminérgicos e melhorou déficits comportamentais induzidos por 6-OHDA. Além disso, a HSP70 modulou a resposta neuroinflamatória na substância negra, que é uma característica importante da patogênese da PD. Especificamente o tratamento intranasal com HSP70 reduziu a ativação microglial e a astrogliose induzidas por 6-OHDA, bem como reduziu a expressão do mRNA de IL-1β nesta região. Além disso, o tratamento com HSP70 recombinante aumentou o conteúdo de HSP70 na substância negra de ratos induzidos por 6-OHDA. Portanto, nossos resultados indicam que este aumento do conteúdo de HSP70, após o estresse celular, estaria envolvido na proteção dos neurônios dopaminérgicos contra o insulto da 6-OHDA, através de uma modulação da resposta inflamatória.

HSP70 is one of the main molecular chaperones involved in the cellular stress response. Beside its chaperone action, HSP70 also modulates immune response. Insufficient amounts of inducible HSP70 were observed in adult neurons, which caused an increased susceptible to toxic insults in intra- and extracellular environment. On the other hand, exogenous HSP70 administration has demonstrated neuroprotective effects in models of age-related disorders. In this study, we investigated the effects of exogenous HSP70 in an animal model of Parkinson's Disease (PD). After the insult with 6-hydroxydopamine (6-OHDA – unilateral intrastriatal injection – 20 μg/rat), the animals received purified recombinant HSP70 through intranasal administration (2 µg/rat/day), during 15 days. Our results indicated a neuroprotective effect of intranasal HSP70 against dopaminergic denervation induced by 6-OHDA, since exogenous HSP70 reduced the loss of dopaminergic neurons and improved behavior impairments induced by 6OHDA. Moreover, HSP70 modulated neuroinflammatory response in the substantia nigra, which is an important event in PD pathogenesis. Specifically, intranasal treatment reduced microglial activation and astrogliosis induced by 6-OHDA, as well reduced IL-1β mRNA expression in this region. In addition, HSP70 treatment increased the content of HSP70 in the substantia nigra of rats induced by 6-OHDA. Therefore, our results indicate that this increase in HSP70 content, after cellular stress, would be involved in the protection of dopaminergic neurons against the insult of 6-OHDA, through a modulation of the inflammatory response.