Abordagens transdiagnósticas e seus usos para o desenvolvimento de marcadores objetivos em psiquiatria

Abstract

Desde os primórdios da psiquiatria os cientistas que estudam o comportamento humano tentam determinar formas objetivas de explicar os fenômenos mentais. O desenvolvimento das neurociências nas últimas décadas reacendeu a expectativa de que marcadores biológicos pudessem auxiliar os psiquiatras em sua prática clínica; entretanto, até hoje não há sequer um biomarcador que tenha aplicabilidade clínica no atendimento em saúde mental. Isso se deve a diversos fatores, dentre os quais estão as limitações da nosologia psiquiátrica, as escolhas técnicas e metodológicas utilizadas para se estudar os biomarcadores ao longo do tempo e a própria complexidade da relação mente-cérebro. Esta tese foca nos dois primeiros pontos e, nesse sentido, o texto inicia-se com a apresentação do histórico do diagnóstico psiquiátrico e suas consequências ao desenvolvimento de biomarcadores. Na sequência descrevem-se algumas possibilidades técnicas e metodológicas para se contornar os problemas anteriormente apresentados. Como resultado, três artigos originais são incluídos neste trabalho. O primeiro trata-se de uma revisão sistemática dos biomarcadores periféricos em psiquiatria por uma perspectiva transdiagnóstica. Nele são revisados 312 artigos originais e demonstradas algumas das limitações conceituais e técnicas da literatura produzida na área até então. Além destes, são também revisadas 14 metanálises, nas quais se avalia a semelhança dos padrões de variações dos biomarcadores em diferentes transtornos psiquiátricos. Já o segundo artigo é um experimento que testa uma técnica supervisionada de aprendizado de máquina para se classificar diagnósticos psiquiátricos com base em biomarcadores e cujo intuito é oferecer uma possibilidade para sanar algumas das insuficiências encontradas na revisão sistemática. Neste artigo, diferencia-se esquizofrenia e transtorno bipolar de controles com base numa assinatura biomarcadores periféricos com boas métricas objetivas de eficácia diagnóstica. No terceiro artigo, é utilizada uma técnica não supervisionada de aprendizado de máquina para se criar subgrupos de pacientes numa amostra transdiagnóstica, sem se basear nos achados clássicos da psicopatologia, e comparar os achados à nosologia padrão. Com os resultados, concluiu-se que a literatura psiquiátrica avançou nos últimos anos ao conseguir demonstrar as bases biológicas dos transtornos mentais; todavia, para o desenvolvimento de biomarcadores que sejam úteis à prática clínica algumas alterações metodológicas devem ser incluídas nos estudos futuros. Dentre elas cita-se o pré-registro dos protocolos de estudo, a utilização de tamanhos amostrais adequados e suficientes - idealmente de estudos multicêntricos - e a padronização das coletas e execução de exames. Os dados obtidos em estudos com amplos tamanhos amostrais podem ser usados em análises com técnicas de machine learning, não só devido à robustez dos algoritmos para predição e classificação, mas também pela lógica utilizada com treino e teste e validação externa, que pode aumentar a reprodutibilidade dos achados, além de fornecer métricas objetivas que auxiliam o raciocínio clínico. Tanto para fins diagnósticos quanto prognósticos, os resultados encontrados no ambiente de pesquisa, mesmo que provenientes de técnicas avançadas, terão sua utilidade limitada ao ser passada à prática cotidiana devido às insuficiências da própria nosologia psiquiátrica. Uma estratégia para melhorar o desempenho das análises de biomarcadores seria, portanto, mudar a perspectiva classificatória, usando, por exemplo, modelos transdiagnósticos. Essas mudanças podem de fato auxiliar na melhora da criação de modelos objetivos para explicação dos fenômenos mentais, entreta

Since the beginnings of psychiatry, scientists who study human behaviour have been trying to determine objective ways of explaining the mental phenomena. The advances in neuroscience in recent decades have raised the expectation that biological markers could help psychiatrist in their clinical practice; however, to date, there is not even one useful biomarker in mental health care. This is due to several factors, including the limitation of psychiatric nosology, the techniques and methods used to investigate biomarkers over time, and the complexity of the mind-brain relationship. The present thesis focuses on the first two points and, in this sense, the text begins with the history of psychiatric diagnosis and its consequences to the development of biomarkers. Then some technical and methodological possibilities to circumvent the problems previously presented are described. As a result, three original papers are included in this thesis. The first one is a systematic review of biomarkers in psychiatry using a transdiagnostic perspective that demonstrates the conceptual and technical limitations of the literature produced so far. A total of 312 original papers are reviewed and their conceptual and methodological limitations are demonstrated. In addition, the patterns of biomarkers variations across psychiatric diagnoses are discussed based on the results of 14 meta-analyses. The second paper tests a supervised machine learning technique to classify psychiatric diagnoses based on peripheral biomarkers and aims to offer alternatives to the gaps found on the systematic review. The results showed good objective metrics to differentiate patients with schizophrenia and bipolar disorder from controls based on the biological markers. The third paper uses an unsupervised machine learning technique to create subgroups in a transdiagnostic sample without relying on the classical symptoms of psychopathology and compares the findings to the standard nosology. Based on the results, this thesis concludes that the psychiatric literature has advanced in recent years demonstrating the biological basis of the mental disorders. However, for the development of clinically useful biomarkers some methodological changes should be added in future studies, including the preregistration of protocols, the use of large sample sizes – ideally from multicentric studies – and the standardisation of biological tests. The data produced from these large sample size studies can be used in analyses with machine learning techniques, not only due to its robustness in prediction and classification but also due to its logic in using train, test and external validation processes - which increases the reproducibility of the findings – and the inclusion of objective metrics that may help the clinical reasoning. For both diagnostic and prognostic purposes, the results found in research settings - even if they are provided by advanced techniques - will have their usefulness limited when translated on the everyday practice due to the insufficiencies of the psychiatric nosology itself. One strategy for improving the performance of biomarker analyses would, therefore, be the changes in the classification perspective using, for example, transdiagnostic models. All these changes may help to improve the creation of objective models that explain mental phenomena; however, they will always be dependent on the current epistemological paradigm.