Prevalência da mutação de gene ESR1 em pacientes com câncer de mama receptor hormonal positivo resistentes à terapia endócrina neoadjuvante

Abstract

Introdução: Mutações no gene ESR1 (ESR1m) são importante mecanismo de resistência à terapia endócrina em câncer de mama receptor de estrogênio positivo (RE+) e vêm sido reconhecidas como biomarcadores prognósticos e preditivos, assim como um potencial alvo terapêutico. Entretanto, as pesquisas publicadas descrevem ESR1m como um potencial mecanismo de resistência adquirida no contexto de doença metastática. O papel de ESR1m como potencial mecanismo de resistência intrínseca no contexto de doença inicial não foi estudada. O escore PEPI é um índice que avalia o perfil de sensibilidade ou resistência à terapia endócrina neoadjuvante. O objetivo deste estudo foi avaliar a prevalência de ESR1m em amostras tumorais de pacientes com câncer de mama RE+ com perfil de resistência à terapia endócrina neoadjuvante com inibidores de aromatase. Resultados: Uma coorte prospectiva de mulheres na pós-menopausa com câncer de mama RE+ HER2-negativo estádio II-III tratadas com hormonioterapia neoadjuvante foi conduzida. Pacientes receberam tratamento com anastrozol por um período mínimo de três meses. Amostras tumorais de pacientes com um perfil de resistência endócrina primária (definida como escore PEPI maior ou igual a 4) foram selecionados e analisados quanto à presença de mutações no gene ESR1. ESR1m foram avaliadas em amostras de tecido tumoral incluídas em blocos de parafina utilizando a técnica de reação PCR quantitativo. As mutações em hotspots nos códons 380, 537 e 538 do gene ESR1 foram analisadas. Resultados: Cento e vinte e sete pacientes foram incluídas na coorte, das quais 100 (79%) completaram a neoadjuvância, foram operadas e tiveram o escore PEPI calculado. Dentre estas pacientes, o escore PEPI variou entre 0 e 3 em 70% (70/100) e foi igual ou maior a 4 em 30% (30/100). Vinte e três pacientes foram incluídas na análise. ESR1m não foram identificadas em nenhuma das amostras dos 23 pacientes com câncer de mama em estádio inicial resistentes a hormonioterapia neoadjuvante. Conclusão: As evidências atuais suportam a noção que existem diferentes mecanismos de resistência intrínseca ou adquirida à terapia endócrina em câncer de mama. Nosso estudo sugere que mutações no gene ESR1m não se desenvolvem em um período curto de tempo e não representam um mecanismo comum de resistência endócrina intrínseca. Portanto, ESR1m devem ser consideradas um mecanismo de resistência adquirida no contexto de câncer metastático. Pesquisas buscando identificar mecanismos de resistência endócrina intrínseca devem ser estimuladas uma vez que não existem biomarcadores com implicações na prática clínica nesta área.

Introduction: Mutations in the ESR1 gene (ESR1m) are important mechanisms of resistance to endocrine therapy in estrogen receptor-positive (ER+) advanced breast cancer and have been recognized as a prognostic and predictive biomarker as well as a potential therapeutic target. However, published data described ESR1m as a mechanism of secondary endocrine resistance in patients with metastatic breast cancer. The role of ESR1m as a potential mechanism of primary endocrine resistance as well as whether it also occurs in tumors that are resistant to ET used early-stage disease as (neo)adjuvant has not been adequately studied. The preoperative endocrine prognostic index (PEPI) is a surrogate of endocrine sensitivity and can identify a subgroup of patients with primary resistance to ET. In this study, we evaluated the prevalence of ESR1m in tumor samples from patients with ER+ breast cancer that were resistant to neoadjuvant aromatase inhibitor therapy. Methods: We followed a prospective cohort of postmenopausal patients with ER+ HER2- stages II-III breast cancer treated with neoadjuvant endocrine therapy (NET). Patients were treated with anastrozole for a recommended period of at least three months. Tumor samples from patients with a pattern of primary endocrine-resistant tumors (defined as a PEPI score of 4 or more) were selected and analyzed for the presence of ESR1m. ESR1m were evaluated in formalin-fixed paraffin-embedded breast cancer tissue using real-time quantitative polymerase chain reaction (RT-qPCR). Mutations in codons 380, 537, and 538 of the ESR1 gene were analyzed. Results: One hundred twenty-seven patients were included in the cohort, of which 100 (79%) had completed NET and underwent surgery. Among these patients, the PEPI score ranged from 0 to 3 in 70% (70/100), and 30% (30/100) had a PEPI score of 4 or more and were selected. Twenty-three patients were included in the analysis. ESR1 mutations were not identified in any of the 23 patients with early-stage ER+ breast cancer resistant to NET, Discussion: Growing evidence supports the notion that there are different mechanisms of primary and secondary endocrine resistance. Our study suggests that ESR1 mutations do not evolve rapidly and do not represent a common mechanism of primary endocrine resistance in the neoadjuvant setting. Therefore, ESR1m should be considered a mechanism of acquired endocrine resistance in the context of advanced disease. Further research should be conducted to identify factors associated with intrinsic resistance to ET.