Omentina-1 e diabetes mellitus pós-transplante : polimorfismo rs2274907 no gene ITLN1 e níveis plasmáticos de omentina-1 em pacientes transplantados renais

Abstract

O diabetes mellitus pós-transplante (DMPT) é uma complicação metabólica comum nos pacientes após o transplante renal. Possui fatores de risco heterogêneos, sendo alguns deles específicos do período pós-transplante relacionados ao uso de imunossupressores, e outros similares aos observados no diabetes mellitus tipo 2 (DM2), como síndrome metabólica, obesidade e idade avançada. O caráter inflamatório desta complicação metabólica vem sendo descrito e associado a uma maior ocorrência de morbimortalidade nesta população. O tecido adiposo desempenha papel fundamental na fisiopatogênese da inflamação sistêmica subclínica, secretando proteínas com atividades inflamatórias e anti-inflamatórias. Omentina-1 é uma adipocina anti-inflamatória associada a parâmetros metabólicos, incluindo resistência periférica à ação da insulina e obesidade. Neste sentido desenvolvemos este estudo, com o objetivo de: 1) avaliar a associação dos níveis plasmáticos de omentina-1 com DMPT e; 2) avaliar a associação de um polimorfismo no gene da omentina-1 com DMPT. No nosso primeiro estudo, alocamos pacientes provenientes de uma coorte de pacientes transplantados renais da região sul do Brasil, para um estudo de caso-controle (54 casos e 53 controles). Os pacientes foram selecionados pelas variáveis idade, sexo, tempo de transplante, índice de massa corporal (IMC) e taxa de filtração glomerular. Como principal resultado, observamos que os níveis plasmáticos de omentina-1 foram significativamente reduzidos no grupo DMPT (3.83 [1.67– 6.52] ng/mL) comparado ao grupo controle (5.62 [2.70 – 9.47] ng/mL, p = 0.036). Avaliando o valor incremental de omentina-1 para predição de risco de DMPT, verificamos que para cada 1ng/mL de aumento nos níveis plasmáticos de omentina-1, as chances de desenvolver DMPT reduziram em 8% (OR=0.92 [0.854 – 0.997], p=0.041). No segundo estudo, avaliamos a associação do polimorfismo rs2274907 no gene da omentina-1 em pacientes com DMPT e sem DMPT, num desenho de caso-controle aninhado a uma coorte retrospectiva (105 casos e 211 controles). Verificamos que o alelo A foi associado com risco para DMPT nos modelos de herança recessivo e aditivo (ambos p < 0,0001) na população estudada. Após ajuste para idade, etnia, tipo de doador e IMC pré-transplante, o genótipo A/A permaneceu associado ao risco nestes mesmos modelos (recessivo: OR = 3.711, 95% CI 1.659 – 8.302; aditivo: OR = 4.799, 95% CI 1.896 – 12.143; p=0,001). 9 Este projeto é o primeiro, de nosso conhecimento, a avaliar a associação da omentina-1 com DMPT. Nossos resultados apontam para um significativo papel protetor da omentina-1 no risco de desenvolvimento de DMPT. Mais estudos são necessários para confirmar esse achado. Contudo, acreditamos que nossos resultados possam contribuir para um melhor entendimento da fisiopatologia do DMPT bem como instigar a realização de estudos objetivando estratégias terapêuticas que possam prevenir ou reduzir a ocorrência desta complicação.

Posttransplant diabetes mellitus (PTDM) is a common metabolic complication after kidney transplantation. The risk factors are heterogeneous and related to both the transplant process itself, such as the immunosuppressive drugs use and to other factors commonly found in type 2 diabetes mellitus (T2DM) patients, such as metabolic syndrome, obesity, and age. An inflammatory profile has been associated with PTDM and may lead to increase morbimortality in this population. The adipose tissue has a significant role in chronic lowgrade inflammation by secreting inflammatory and anti-inflammatory proteins. Omentin- 1 is an anti-inflammatory adipokine associated with metabolic factors, including insulin resistance and obesity. Therefore, this study aimed to 1) evaluate the association of plasma omentin-1 levels with PTDM and, 2) evaluate the association of rs2274907 polymorphism in the omentin-1 gene with PTDM. For the first aim, we performed a case-control study (54 cases and 53 controls) of a cohort of kidney transplant recipients from southern Brazil. Patients were matched by age, gender, time after transplantation, body mass index (BMI), and glomerular filtration rate. As a main result, we observed that the plasma omentin-1 levels were significantly reduced in the PTDM group (3.83 [1.67– 6.52] ng/mL) compared to the control group (5.62 [2.70 – 9.47] ng/mL, P = 0.036). Evaluating the incremental value of plasma omentin-1 to predict risk of PTDM, we found that for each increased 1ng/mL the odds to develop PTDM decreased by 8% (OR=0.92 [0.854 – 0.997], P=0.041). For the second aim, we evaluated the association of the rs2274907 polymorphism in the omentin-1 gene in patients with and without PTDM, in a nested case-control study within a retrospective cohort of kidney transplant recipients (105 cases and 211 controls). We observed that the A allele was associated with risk for PTDM under recessive and additive inheritance models (both P < 0.0001). After adjustment for age, ethnicity, type of donor, and BMI pre-transplant, the A/A genotype remained independently associated with risk for PTDM under recessive model: OR = 3.711, 95% CI 1.659 – 8.302 and under additive model: OR = 4.799, 95% CI 1.896 – 12.143; P=0.001. This is the first study, of our knowledge, to evaluate the association between omentin-1 and PTDM. Our results showed a significant protector pattern of the omentin11 1 in PTDM risk. Further studies are needed to confirm these findings. However, we believe our results can contribute to a better understanding of the PTDM physiopathology, and may also instigate further studies aiming therapeutic strategies to prevent or reduce the occurrence of this complication.