Biomarcadores séricos e prognóstico no acidente vascular cerebral isquêmico

Abstract

Fundamentação: O acidente vascular cerebral (AVC) isquêmico apresenta alta morbidade, sendo responsável por sequelas motoras, sensoriais e cognitivas. A predição de desfechos após o evento isquêmico agudo é de interesse de médicos, pacientes e seus familiares para definições de tratamentos e de medidas de reabilitação, bem como para determinação de cuidados paliativos. Na prática clínica, a avaliação prognóstica está baseada em escalas neurológicas validadas, no entanto, as escalas apresentam limitações, não sendo capazes de avaliar todas as dimensões da doença. Dessa forma, a dosagem de biomarcadores sanguíneos associada à utilização de escores já amplamente usados pode melhorar a predição das sequelas. A isquemia cerebral causa a liberação de componentes altamente imunogênicos ou padrões moleculares associados a danos (DAMPs) do cérebro para a circulação sistêmica. Esses DAMPs ativam e recrutam células imunes periféricas para regiões cerebrais lesionadas. Como consequência, processos tóxicos ou pró-inflamatórios e protetores ou anti-inflamatórios são ativados após o acidente vascular cerebral isquêmico. O presente estudo objetiva investigar a associação de alguns biomarcadores sanguíneos com as escalas de AVC, bem como avaliar a capacidade dos biomarcadores selecionados na predição de desfechos neurológicos durante o tempo de acompanhamento hospitalar e após quatro anos. Para este estudo, selecionamos quatro importantes biomarcadores envolvidos no processo inflamatório pós-isquêmico: receptor desencadeador expresso nas células mielóides tipo 1 (TREM-1), receptor desencadeador expresso nas células mielóides tipo 2 (TREM-2), interleucina 23 (IL -23) e interleucina 17 (IL-17). Material e Métodos: Incluímos cinquenta pacientes consecutivos com AVC isquêmico agudo admitidos na unidade neurovascular da emergência ou na unidade de medicina intensiva do Hospital de Clínicas de Porto Alegre dentro de 24 horas após o início dos sintomas. Foram coletadas amostras sanguíneas nas primeiras 24 horas, no terceiro e no quinto dias após o AVC para dosagem de TREM-1, TREM-2, IL-23 e IL-17. A gravidade do AVC e o grau de dependência funcional dos pacientes foram mensurados através da escala do National Institutes of Health Stroke Scale (NIHSS) nas primeiras 24 horas do evento agudo, no terceiro e quinto dias após o AVC e no momento da alta hospitalar. Também foi aplicada a escala de Rankin modificada (mRS) nos três momentos das coletas sanguíneas, na alta hospitalar e após quatro anos. Para análise dos desfechos neurológicos de curto e longo prazos, os pacientes foram subdivididos em dois grupos, considerando desfecho favorável (NIHSS ≤ 6 e mRS ≤ 2) e desfecho desfavorável (NIHSS > 6 e mRS > 2). Resultados: A taxa de mortalidade atingiu 28% após quatro anos. Analisando as correlações entre os biomarcadores e as escalas de AVC, o TREM-1 exibiu correlações com as escalas de NIHSS e mRS dentro de 24 horas (NIHSS e TREM-1: p=0,029; mRS e TREM-1: p=0,023) e a IL-23 exibiu correlação apenas com a mRS em 24 horas (p=0,017). Os níveis séricos de TREM-1 e IL-23 em 24 horas também apresentaram a melhor correlação com os resultados neurológicos na alta hospitalar (NIHSS e TREM-1: p=0,021; mRS e TREM-1: p=0,049; mRS e IL-23: p=0,033). Ambos os escores neurológicos para desfecho favorável (NIHSS ≤ 6 e mRS ≤ 2) na alta hospitalar correlacionaram-se com as concentrações de TREM-1 nas primeiras 24 horas e com os níveis de IL-23 nas primeiras 24 horas e no quinto dia, com baixo valor preditivo. As demais medidas não mostraram capacidade preditiva durante o tempo de observação hospitalar ou após quatro anos. As concentrações séricas de TREM-1 nas primeiras 24 horas após o AVC foram significativamente maiores em pacientes com desfecho desfavorável (mRS > 2) na alta hospitalar (p=0,021). Todavia, não houve associação entre os níveis de TREM-2, IL-23 e IL-17 e a dicotomização dos resultados neurológicos na alta hospitalar e após quatro anos. Conclusão: Os biomarcadores séricos podem ser úteis na avaliação da severidade do AVC, correlacionando-se com achados clínicos e apresentando valor prognóstico. Neste estudo, TREM-1 e IL-23 foram os melhores biomarcadores prognósticos.

Background and Purpose: Ischemic stroke causes a broad spectrum of motor, sensory and cognitive impairments. There is an urgent need for accurate outcome prediction after acute ischemic stroke for physicians, patients, and their families to aid in early and informed decision-making about therapies, palliative care, or rehabilitation. In clinical practice, the prognosis is based on well-validated stroke scales, but they have limitations, and blood biomarkers measurements may improve the predictive capability. Cerebral ischemia causes the release of highly immunogenic components or damage-associated molecular patterns (DAMPs) from the brain into the systemic circulation. These DAMPs activate and recruit peripheral immune cells to injured brain regions. As a consequence, toxic or proinflammatory and protective or antiinflammatory processes are activated after stroke. This study aimed to investigate the association of blood biomarkers with stroke scales and their predictive value after acute stroke at the time of admission until hospital discharge and after four years. For this study, we selected four important biomarkers involved in the post-ischemic inflammatory process: triggering receptor expressed on myeloid cells type 1 (TREM- 1), triggering receptor expressed on myeloid cells type 2 (TREM-2), interleukin 23 (IL- 23) and interleukin 17 (IL-17). Material and Methods: Fifty consecutive patients with acute ischemic stroke admitted to the neurovascular emergency unit or intensive care unit at Hospital de Clínicas de Porto Alegre within 24 hours of stroke onset were enrolled. All patients provided venous blood samples for TREM-1, TREM-2, IL-23 and IL-17 measurements within 24 hours of the acute event and on the third and fifth day after the stroke. Neurological stroke severity and global disability were determined with the National Institutes of Health Stroke Scale (NIHSS) within 24 hours of the acute event, on the third and fifth day after the stroke, and at the time of hospital discharge. The modified Rankin Scale (mRS) was applied at the same times and after four years. For short-term and longterm neurological outcome analysis, the patients were subdivided into two groups: favorable (NIHSS ≤ 6 and mRS ≤ 2) and poor outcome (NIHSS > 6 and mRS > 2). Results: The mortality rate reached 28% after four years. Analyzing the correlations between these biomarkers and stroke scales, TREM-1 exhibited correlations with NIHSS and mRS within 24 hours (NIHSS and TREM-1: p=0.029; mRS and TREM-1: p=0.023) and IL-23 exhibited correlation only with mRS within 24 hours (p=0.017) The serum levels of TREM-1 and IL-23 within 24 hours also presented the best correlation with the neurological outcomes at hospital discharge (NIHSS and TREM-1: p=0.021; mRS and TREM-1: p=0.049; mRS and IL-23: p=0,033). Both neurologic scores showing favorable outcome (NIHSS ≤ 6 and mRS ≤ 2) at hospital discharge were correlated with the TREM-1 protein concentration within 24 hours and to IL-23 protein also within 24 hours and on the fifth day, with low predictive value. The other measurements did not show predictive capacity during the hospital observation time or after four years. The serum concentrations of TREM-1 protein within 24 hours after stroke was significantly higher in patients with poor outcome (mRS > 2) at hospital discharge (p=0.021). However, there was no correlation between TREM-2, IL-23 and IL-17 levels with the dichotomization of neurological outcomes at hospital discharge and after four years. Conclusion: Blood biomarkers may be useful in acute stroke by suggesting stroke severity, correlating with clinical findings, or providing prognostic value. In this study, TREM-1 and IL-23 were found to be the best prognostic biomarkers.