Estudo de endofenótipos em esquizofrenia : cognição e envelhecimento patológico acelerado

Abstract

A esquizofrenia (SZ) está classificada entre os transtornos mentais graves, sendo uma doença altamente incapacitante, com grande morbidade e mortalidade. O entendimento dos mecanismos fisiopatológicos que ocorrem na esquizofrenia se fazem importantes no intuito de fornecer o substrato para melhores ações terapêuticas e, consequentemente, melhores desfechos clínicos. Uma maneira de avaliar tais mecanismos seria com estudos avaliando endofenótipos, que são características mensuráveis que se encontram entre o genótipo e a doença. Endofenótipos vêm sendo estudados em familiares não doentes de sujeitos com SZ com propósito de correlacionar fenótipo e risco genético. Sendo assim, baseando-se em características endofenotípicas, este trabalho busca compreender os mecanismos fisiopatológicos que ocorrem no dano neurocognitivo na doença (artigo 1) e caracterizar uma possível síndrome de envelhecimento acelerado patológico na SZ (artigo 2). Participaram do estudo 118 sujeitos: 35 pacientes com SZ, 36 irmãos não doentes de pacientes com SZ (SB) e 47 controles saudáveis (HC). O primeiro artigo avaliou uma possível correlação entre as citocinas TNF-a e IL-6 e memória verbal episódica, marcadores relacionados com consolidação da memória. A hipótese inicial seria a de que um desequilíbrio nestes marcadores levaria a prejuízo na memória verbal episódica, entretanto nos resultados não encontramos correlação significativa. Isto reforça uma outra teoria para o déficit na EMV. Esta teoria propõe que o prejuízo na EMV seria decorrente de alterações em funções cognitivas primárias, como o controle cognitivo proativo. Disfunções no controle proativo levariam ao déficit em EMV e não um desequilíbrio de TNF-a e IL-6. O artigo 2 investigou a ocorrência de uma síndrome de envelhecimento acelerado patológico na SZ e a possibilidade de tal característica poder ser um endofenótipo. Utilizou-se método de análise de dados baseados em inteligência artificial (Machine Learning), que utiliza algoritmos para fornecer resultados preditivos, tendo como principal medida a acurácia. Foi feito um algoritmo com os seguintes marcadores periféricos relacionados com envelhecimento celular: as eotaxinas CCL-11 e CCL-24; os marcadores de estresse oxidativo TBARS, GPx, PCC; e comprimento de telômero. O modelo foi capaz de separar com boa acurácia os três grupos individualmente, sugerindo que SZ e SB possuem alterações nestes marcadores significativas o suficientes para serem identificados. Estes resultados fortalecem a ideia de que realmente se ocorre um envelhecimento patológico acelerado na SZ e que esta característica pode ser um endofenótipo da doença, inclusive 10 também sendo observado em SB. Os achados desta tese ajudam a ampliar o conhecimento sobre os mecanismos fisiopatológicos que ocorrem na esquizofrenia. Com o continuado crescimento deste conhecimento, espera-se que novos tratamentos e intervenções mais efetivas sejam desenvolvidos, buscando atenuar os desfechos tão debilitantes que ocorrem na doença.

Schizophrenia (SZ) is a chronic severe mental disease characterized by great impairment in several areas of neurodevelopment, leading to high morbimortality. The understanding of its neurobiological mechanisms is important to provide ground for better therapeutic actions in order to achieve enhanced clinical outcomes. An interesting way of broadening the knowledge in this field would be with endophenotypes studies. Endophenotypes are identifiable components along the pathway between illness and genotype, allowing identification of some disorder features. These components have been studied in relatives of SZ subjects with the purpose of investigate the correlation between phenotype and genetic risk. Thus, in light of endophenotipic features, this work aims to evaluate the pathophysiological underpinnings that occurs in the cognitive impairment in the disease (article 1) and characterize a possible accelerated aging process in SZ as endophenotype (article 2). A total 118 individuals participated in the study: 35 subjects with SZ, 36 unaffected siblings of patients with SZ (SB) and 47 healthy controls (HC). The first article investigated the relationship between TNF-α and IL-6 and memory performance in patients with SZ, SB and HC. There were no significant correlations between episodic verbal memory, TNF-α and IL-6. These results strengthen the hypothesis that deficits in verbal memory of individuals with SZ could be secondary to inadequate functioning of cognitive processing areas, such as proactive cognitive control. The second article assessed pathological accelerated aging as an endophenotype in SZ using machine learning techniques combined with peripheral biomarkers related to the aging process. An algorithm using the following biomarkers was created: eotaxins CCL-11 and CCL-24; the oxidative stress biomarkers PCC, GPx and TBARS; and telomere length. The model was capable to individualize each group with good accuracy, suggesting that these profiles are significant enough to be identified in SZ and SB. These results support the hypothesis that a pathological accelerated aging truly occurs in SZ and that this pathological aging might be an endophenotype of the disease. Moreover, this profile was also observed in SB, pointing to the fact that SB might suffer from accelerated aging in some level. The enhanced understanding in this field might provide accurate multi-modal signatures to identify subjects in risk for endophenotipic manifestations and provide precocious intervention in order to reduce possible future deficits.