Avaliação do potencial antifúngico de novas entidades químicas frente a diferentes patógenos fúngicos de difícil tratamento

Abstract

Nas últimas décadas, as infecções fúngicas tornaram-se um problema de saúde pública global, afetando milhões de pessoas anualmente. O aumento do número de pacientes imunodeprimidos associado à expansão da seleção de resistência fúngica e ao limitado arsenal terapêutico disponível têm contribuído para este cenário. Apesar dos investimentos realizados, existem poucos estudos envolvendo o desenvolvimento de novas terapias antifúngicas, visto que, as infecções fúngicas são negligenciadas. Nesse sentido, a prospecção por novas entidades químicas que apresentem eficácia antifúngica vem sendo uma das principais estratégias adotadas na tentativa de contrapor esse paronorama atual. Assim, este estudo investigou o potencial de derivados de cloroacetamidas e quinolínicos frente a diferentes gêneros fúngicos e a sua aplicabilidade como possíveis novas alternativas para a terapia clínica de infecções fúngicas. A determinação da concentração inibitória mínima (CIM) dos compostos seguiu o proposto pelos documentos M27-A3 e M28-A2 (CLSI, 2008). Os compostos foram submetidos a diferentes metodologias para avaliação de parâmetros toxicológicos em nível tópico e sistêmico. A eficácia e a aplicabilidade dos compostos foram avaliadas em diferentes formulações farmacêuticas. Como resultado, ambas as classes de compostos foram ativas frente aos organismos testados, destacando a eficácia do composto N-(4-bromofenil)-2-cloroacetamida frente a espécies de dermatófitos (CIM 6,25 - 25 μg/mL) e de Fusarium (12,5 - 50 μg/mL), e do composto 2-metil-4-fenil-quinolina frente a dermatófitos (CIM 12,5 - 25 μg/mL). Ambos os compostos não provocaram alergenicidadade e toxicidade dérmica, sugerindo sua segurança para uso tópico. Esses compostos apresentaram ação fungicida sobre as espécies avaliadas, provocando dano e alterações morfológicas nas células fúngicas. Além disso, a incorporação do composto N-(4-bromofenil)-2-cloroacetamida a um anfissoma, o qual foi adicionado a um sistema formador de filme (SFF) antecipou o efeito fungicida deste derivado, indicando ser um bom veículo carreador para o mesmo. A análise de parâmetros de toxicidade sugere que o composto 2-metil-4-fenil-quinolina é seguro para uso sistêmico. Além disso, quando incorporado a um esmalte, o composto reduziu significativamente a infecção por T. rubrum em um modelo de onicomicose ex vivo. Assim, podemos concluir que ambos os compostos são fortes canditados para o possível desenvolvimento de novas formulações eficazes para o tratamento de infecções fúngicas cutâneas.

In recent decades, fungal infections have become a global public health problem, affecting millions of people annually. The increase in the number of immunocompromised patients associated with the expansion of selection of fungal resistance and the limited therapeutic arsenal available have contributed to this scenario. Despite the investments made, there are few studies involving the development of new antifungal therapies, since fungal infections are neglected. Thus, the prospection for new chemical entities that present antifungal efficacy has been one of the main strategies adopted in the attempt to counterpose this current paronorama. Thus, this study investigated the potential of chloroacetamide and quinoline derivatives against different fungal genera and their applicability as possible new alternatives for the clinical therapy of fungal infections. The determination of the minimum inhibitory concentration (MIC) of the compounds followed the proposed by documents M27-A3 and M28-A2 (CLSI, 2008). The compounds were submitted to different methodologies for evaluation of toxicological parameters at the topical and systemic level. The efficacy and applicability of the compounds were evaluated in different pharmaceutical formulations. As a result, both classes of compounds were active against the organisms tested, highlighting the efficacy of N-(4-bromophenyl)-2-chloroacetamide against dermatophyte (MIC 6.25 - 25 μg/mL) and Fusarium species (MIC 12.5 - 50 μg/mL), and of 2-methyl-4-pheny-lquinoline (MIC 12.5 - 25 μg/mL) against dermatophytes. Both compounds did not cause allergy and dermal toxicity, suggesting their safety for topical use. These compounds presented fungicidal action on species evaluated, causing damage and morphological changes in the fungal cells. In addition, the incorporation of N-(4-bromophenyl)-2-chloroacetamide to an anfisome, which was added to a film forming system (FFS) anticipated the fungicidal effect of this derivative, indicating be a good carrier vehicle for it. Analysis of toxicity parameters suggests that 2-methyl-4-phenyl-quinoline is safe for systemic use. In addition, when incorporated into a lacquer, the compound significantly reduced T. rubrum infection in an ex vivo onychomycosis model. Thus, we can conclude that both compounds are strong candidates for the possible development of new and effective formulations for the treatment of cutaneous fungal infections.