Potencial papel de fatores genéticos nos sintomas da dispepsia funcional : estudo caso-controle

Abstract

Sintomas dispépticos de dor ou desconforto na região epigástrica afetam de 15 a 40% da população adulta dos países ocidentais e são responsáveis por até 8% das consultas em nível de assistência primária de saúde. Os custos da dispepsia para a sociedade são substanciais. A maioria dos pacientes dispépticos não apresenta anormalidades anatômicas ou bioquímicas que justifiquem os sintomas e são classificados como portadores de dispepsia funcional (DF). A fisiopatologia da DF é complexa e pode envolver alterações na motilidade gastroduodenal (capacidade reduzida de acomodação gástrica, hipomotilidade antral), hipersensibilidade gástrica e duodenal, alterações no funcionamento do eixo “cérebro-intestino”, fatores psicossociais e alterações gástricas causadas pela infecção do Helicobacter pylori. Associação familiar pode existir e alguns autores consideram que características genéticas podem ter papel na etiologia da DF. A serotonina ou 5-hidroxitriptamina (5- HT) e o receptor 1 do neuropeptídeo S (NPSR1) podem modular funções motoras e sensoriais gastrointestinais, e é possível que alterações dos genes que codificam a 5- HT e o NPSR1 possam estar envolvidos na fisiopatologia da DF. Sendo assim, o objetivo desse estudo foi avaliar o papel de polimorfismos nos genes HTR3E e NPSR1 na suscetibilidade à DF, bem como avaliar sua associação com os sintomas da DF. Para isso, foram avaliados pacientes com DF segundo os critérios do Consenso Roma III e indivíduos saudáveis sem sintomas gastrointestinais. Os sintomas dispépticos foram avaliados com questionário validado (PADYQ) e todos os pacientes dispépticos realizaram endoscopia digestiva alta. A genotipagem de polimorfismos nos genes HTR3E e NPSR1 foi realizada através da reação em cadeia da polimerase em tempo real (RT-PCR), utilizando sondas alelo-específicas TaqMan®SNP Genotyping Assay (Applied Biosystems). Ao todo foram avaliados nesse estudo 197 pacientes com DF e 210 indivíduos controles assintomáticos. A idade média do grupo de pacientes dispépticos foi de 47,8 ± 11,9 anos, e 82,2% (162/197) eram mulheres. Os indivíduos assintomáticos do grupo controle tiveram idade média de 47,1 ± 11,1 anos, e 83,3% (175/210) eram mulheres. O escore médio do PADYQ no grupo dos pacientes dispépticos foi de 22,4 ± 7,6 e no grupo de indivíduos controle foi de 0,8±1,9. Com relação às frequências alélicas do polimorfismo rs56109847 A/G do gene HTR3E, o alelo G apresentou frequência de 96,7% nos pacientes dispépticos e 96,9% nos indivíduos controles (p= 0,878). Quanto ao polimorfismo rs6972158 G/A do gene NPSR1, o alelo A apresentou a frequência de 66,6% nos pacientes dispépticos e de 66,5% nos indivíduos controles (p=0,983). Não foram observadas diferenças significativas nas frequências genotípicas dos polimorfismos dos genes HTR3E e NPSR1 entre pacientes dispépticos e indivíduos controles. De forma similar não foram observadas diferenças significativas nas pontuações de sintomas de DF entre os diferentes genótipos dos polimorfismos analisados. Dessa forma, foi possível concluir que os polimorfismos estudados dos genes HTR3E e NPSR1 não foram associados com a DF. Embora com resultados negativos, a análise desses dois fatores genéticos no presente estudo, pode ter contribuido na seleção de marcadores com potencial relação com essa complexa doença. Novos estudos, avaliando outras variantes genéticas, poderão contribuir para o melhor entendimento e tratamento da DF. Palavras-chave: dispepsia funcional, receptor de serotonina 3E, receptor 1 do neuropeptídeo S, polimorfismos genéticos, sintomas gastrointestinais.

Dyspeptic symptoms (epigastric pain and/or disconfort) occur in 15 to 40% of ocidental adult population, being responsible for up to 8% of medical consultation. Financial costs associated to dyspepsia are substancial to society. The majority of dyspeptic patients do not present anatomical or biochemical abnormalities that can justify the symptoms, being classified as functional dyspepsia (FD) patients. The pathofisiology of FD is complex and can envolve alterations in gastroduodenal motility, gastric and duodenal hipersensibility, alterations in function of ‘gut-brain axis’, psychosocial factors and gastric alterations caused by Helicobacter pylori infection. Some authors consider that genetic features could have a role in FD’s ethiology. Serotonin or 5-hydroxytryptamine (5-HT) and neuropeptide S receptor 1 (NPSR1) could modulate motor and sensory gastrointestinal functions; thus, it is possible that altered genes that normaly codifiy 5-HT and NPSR1 could be envolved in FD’s fisiopathology. So, the aim of this study was to evaluate the role of polymorphisms in HTR3E and NPSR1 genes in the susceptibility to FD, as well as to evaluate its association to FD symptoms. To accomplish that, patients with FD were evaluated following ‘Rome Consensus III’ criteria and also healthy subjects without gastrointestinal symptoms were evaluated. Dyspeptic symptoms were assessed through a validated questionary (PADYQ), and all dyspeptic patients were submitted to endoscopy. Polymorphisms in HTR3E and NPSR1 genes were genotyped with real-time polymerase chain reaction (PCR-RT), using primers allele-specific from TaqMan®SNP Genotyping Assay (Applied Biosystems). In this study, 197 patients with FD and 210 healthy assymptomatic individuals were evaluated. Mean age from dyspetic group was 47.8 ± 11.9 years, and 82.2% (162/197) of dyspeptic patients were women. Control asymptomatic individuals had mean age 47.1 ± 11.1 years, and 83.3% (175/210) of controls were women. Medium PADYQ score in dyspeptic patients was 22.4 ± 7.6, and in control group was 0.8±1.9. In relation to rs56109847 A/G polymorphism from HTR3E gene, the allele A presented a frequency of 96.7% in dyspeptic patients and 96.9% in control individuals (p= 0.878). In relation to rs6972158 G/A polymorphism from NPSR1 gene, the allele A presented a frequency of 66.6% in dyspeptic patients and 66.5% in control individuals (p=0.83). We do not observed significant differences in allelic frequencies of polymorphisms from HTR3E and NPSR1 genes between dyspeptic patients and control individuals. We also do not observed significant differences in FD’ symptoms scores between different genotypes of the polymorphisms analyzed. In conclusion, we found that the polymorphisms from HTR3E e NPSR1 genes studied in the present work were not associated to enhanced susceptibility of FD and/or to symptomatic clinical presentation of FD. However, our study could contribut to enhance the scientific knowledgement available in the literature on the genetic factors related to FD and could contribute to future research on the mechanisms underlying FD’s pathofisiology. Besides, studies that investigate the functional role of these genetic variants may contribute in an important manner to pharmacological management of FD.