Prospecção de sais imidazólicos com potencial antifúngico contra dermatófitos multirresistentes : estudo das relações de estrutura-atividade, dos mecanismos de ação e toxicidade

Abstract

As dermatofitoses são infecções cutâneas, causadas por fungos filamentosos dermatofíticos, cuja incidência tem aumentado cada vez mais. Assim, este trabalho teve como objetivo investigar a atividade antidermatofítica de uma série de sais imidazólicos (SIMs, compostos iônicos), determinando-se relações de estruturaatividade e caracterizando-se o mecanismo de ação e perfil toxicológico dos mesmos, a fim de prospectarem-se alternativas para o tratamento das dermatofitoses. A avaliação da suscetibilidade de 45 isolados clínicos (sensíveis e multirresistentes) de M. canis, M. gypseum, T. mentagrophytes e T. rubrum, póstratamento in vitro com 11 SIMs e antifúngicos comerciais, foi realizada por microdiluição em caldo. Os demais testes, de mecanismo antifúngico e toxicidade, seguiram modelos já bem estabelecidos na literatura. Todos os dermatófitos foram sensíveis aos SIMs, os quais apresentaram faixa de concentração inibitória mínima (CIM) de 0.02 – 50.00 μg/mL. Os menores valores de CIM foram observados para os sais com 16 átomos de carbono na cadeia lateral e ânions cloreto e metanossulfonato. Além disso, somente os sais C16MImCl e C16MImMeS foram fungicidas, sendo que C16MImMeS exerceu esse efeito sobre 100% dos isolados. C16MImCl, C16MImMeS e C16MImNTf2 provocaram evidentes alterações na morfologia dos dermatófitos multirresistentes, ocasionando um dano celular total de aproximadamente 60 – 80%. Propõe-se que esses 3 SIMs exerçam sua ação antidermatofítica por interação com a membrana celular fúngica, reduzindo o conteúdo de ergosterol e complexando-se com o mesmo. C16MImMeS ainda demonstrou indícios de ação sobre a parede celular dos dermatófitos. Por fim, nenhum dos compostos analisados, nas concentrações testadas, foi citotóxico, mutagênico ou genotóxico a células leucocitárias humanas, o que representa um resultado promissor para uma futura eventual bioaplicação segura dessas substâncias imidazólicas, as quais demonstraram in vitro forte potencial antifúngico contra dermatófitos multirresistentes.

Dermatophytoses are cutaneous infections, caused by dermatophytic filamentous fungi, whose incidence has been increasing. Thereby, this study aimed to investigate the antidermatophytic activity of a series of imidazolium salts (IMSs, ionic compounds), with the determination of structure-activity relationships, characterization of the mechanism of action and toxicological profile of these compounds, to the prospection of alternatives for the treatment of dermatophytoses. The evaluation of susceptibility of 45 (susceptible and multidrugresistant) clinical isolates of M. canis, M. gypseum, T. mentagrophytes and T. rubrum, after in vitro treatment with eleven IMSs and commercial antifungals, was performed by broth microdilution. The other tests of antifungal mechanism and toxicity following models already well established in the literature. All dermatophytes were sensitive to IMSs, which showed minimum inhibitory concentration (MIC) range of 0.02 – 50.00 μg/mL. The lowest MIC values were observed for salts with 16 carbon atoms in the side chain and with chloride and methanesulfonate anions. Only the salts C16MImCl and C16MImMeS were fungicides, wherein C16MImMeS exerted this effect on 100% of the isolates. Furthermore, C16MImCl, C16MImMeS and C16MImNTf2 provoked evident alterations in morphology of multidrug-resistant dermatophytes, causing a total cell damage of approximately 60 – 80%. It is proposed that these three IMSs exert their antidermatophytic activity by interaction with the fungal cell membrane, reducing the content of ergosterol and complexing with it. C16MImMeS still showed indications of action into the cell wall of dermatophytes. Finally, none of the analyzed compounds were cytotoxic, mutagenic or genotoxic to human leukocytes cells, which is a promising result for future safe bioapplication of these imidazolium substances, that showed in vitro strong antifungal potential against multidrug-resistant dermatophytes.