A genética do ceratocone

Abstract

Nas últimas décadas, o ceratocone tem sido descrito como uma doença multifatorial envolvendo complexas interações entre fatores genéticos e ambientais, que contribuem para a manifestação da doença. A identificação dessa doença em gêmeos monozigóticos chamou a atenção para seu componente genético. Apesar da forma esporádica ser considerada a apresentação mais comum, a história familiar positiva é vista em aproximadamente 11% dos pacientes. Um estudo há mais de duas décadas relatou o aumento da presença de KC em parentes de primeiro grau de indivíduos afetados, correspondendo a 15 a 65 vezes a da população em geral. Um grande número de genes candidatos tem sido estudado em relação à patogênese do ceratocone. No entanto, a maior parte desses resultados não foram confirmados. Casos familiares oferecem uma oportunidade para identificar novas associações genéticas e posteriormente testar a segregação de tais variantes com a doença. A característica da ectasia corneana é o adelgaçamento progressivo e a protrusão que ocorre naturalmente ou cirurgicamente. Associações genéticas têm sido descritas entre ceratocone e desordens do tecido conectivo, juntamente com colágeno anormal, incluindo síndrome de Ehlers-Danlos, displasia congênita do quadril, síndrome de Marfan e osteogenesis imperfecta (OI). A OI é uma desordem hereditária rara, causada principalmente por mutações no gene COL1A1 ou COL1A2. O colágeno tipo I constitui aproximadamente 60% do total de colágeno corneano humano e compõe a maior parte do colágeno escleral. Essas condições foram postuladas ser diretamente atribuídas à composição anormal de fibras de colágeno. Para explorar essas hipóteses, realizamos a análise do sequenciamento total do exoma humano (WES) em duas famílias não relacionadas para avaliar se quaisquer variantes genéticas poderiam ter um papel importante na patogênese do ceratocone. Além disso, avaliamos os perfis corneanos de indivíduos com OI devido à mutação do gene do colágeno I.

Recently, keratoconus has been described as a multifactorial disease involving complex interactions between genetic and environmental factors, which contribute to the manifestation of the disease. The identification of keratoconus in monozygotic twins brought attention to its genetic component. Although the sporadic form is considered the most common presentation, positive family history is seen in approximately 11% of patients. An earlier study reported an increased prevalence of KC in first-degree subjects, corresponding to 15 to 65 times that of the general population. A large number of candidate genes have been studied regarding the pathogenesis of keratoconus. However, most of these genes were not confirmed. Family cases provide an opportunity to identify new genetic associations and subsequently test the segregation of such variants with the disease. The characteristic of corneal ectasia is progressive thinning and protrusion that occurs naturally or surgically. Genetic associations have been described between keratoconus and connective tissue disorders, along with abnormal collagen, including Ehlers-Danlos syndrome, congenital hip dysplasia, Marfan syndrome and Osteogenesis imperfecta (OI). OI is a rare hereditary disorder, mainly caused by mutations in the COL1A1 or COL1A2 gene. Type I collagen constitutes approximately 60% of the total human corneal collagen and makes up most of the scleral collagen. These conditions were postulated to be directly attributed to the abnormal composition of collagen fibers. To explore these hypotheses, we performed the analysis of total human exome sequencing (WES) in two unrelated families to assess whether any genetic variants could play a significant role in keratoconus pathogenesis. In addition, we evaluated the corneal profiles of individuals with OI due to the mutation of the collagen I gene.