Adaptação e coadaptação de genes relacionados com pigmentação de pele e vitamina D em populações nativas americanas

Abstract

A adaptação humana à radiação ocorre, basicamente, pela seleção em genes relacionados à vitamina D e à pigmentação de pele. O objetivo desse trabalho é avaliar se há sinal de que um conjunto pré-selecionado de genes e variantes comuns nessas duas vias estão coevoluindo em populações nativas americanos que habitam diferentes regiões e que têm distintos hábitos de subsistência e dieta. Então podemos sugerir que, se as populações autóctones americanas estiverem adaptadas a seus respectivos contextos geográficos/ecológicos/culturais, é possível que apresentem distribuição alélica diferencial nesses loci. Para testar a hipótese acima, utilizamos dados de varredura genômica, pré-selecionando SNPs de 16 genes (8 relacionados a vitamina D e 8 a pigmentação) em 333 indivíduos de 33 populações nativas. Com objetivo de testar coadaptação, aplicamos um método de redes que mede interação por meio de um cálculo de desequilíbrio de ligação. Comparamos as frequências alélicas, bem como a frequência de indivíduos com as interações alélicas, entre as categorias populacionais relacionadas à incidência de radiação (altas altitudes vs baixas altitudes e altas latitudes vs baixas latitudes) e a potencial variação da disponibilidade de vitamina D na dieta (agriculturalistas vs caçadores-coletores). Aplicando o teste exato de Fisher com correção FDR, encontramos diferenças estatisticamente significativas em diversos SNPs, bem como em combinações alélicas que sugerem interação. Alguns achados merecem destaque. Por exemplo, entre as categorias altas latitudes e baixas latitudes, detectamos uma variante no gene CYP2R1 (alelo A do rs2060793), que confere mais eficiência à enzima codificada por ele, mais frequente em indivíduos de altas latitudes (e baixa incidência de UV). A maior frequência desse alelo pode ter sido favorecida pela seleção natural devido a necessidade aumentada da eficiência no metabolismo da vitamina D nesse ambiente com menos disponibilidade da vitamina. Em relação à comparação entre as categorias altas e baixas altitudes foi encontrada em maior frequência a ligação entre alelos potencialmente 9 funcionais dos genes CYP24A1 e VDR (alelo C do rs2248359 e alelo G do rs11574143, respectivamente) nas terras altas, o que pode ter sido resultado do relaxamento da pressão de seleção para eficiência no metabolismo desse hormônio em ambientes com alta incidência de radiação UV em populações com a pele relativamente clara. No que diz respeito às diferenças nas práticas de subsistência e hábitos de dieta, um alelo (A do rs4516035) relacionado a maior atividade do VDR pode ter sido selecionado em agriculturalistas para compensar a menor disponibilidade dessa vitamina na alimentação deles. Além disso, identificamos alelos (rs3740164/C e rs750358/T) de diferentes genes (CUBN e OCA2, respectivamente) pertencentes a vias distintas (metabolismo da vitamina D e rota da pigmentação) que podem estar sendo segregados juntos em populações nativas que praticam agricultura por favorecerem adaptativamente os indivíduos nesse contexto em particular.

The human adaptation to UV radiation occurs, basically, by selection in genes related to vitamin D and skin pigmentation. The objective of this work is to evaluate if there is a signal that a pre-selected set of genes and common variants in these two pathways are co-evolving in Native American populations that inhabit different regions and that have distinct habits of subsistence and diet. Thus, we can suggest that if Native American populations are adapted to their respective geographic/ecological/cultural contexts, they may have differential allelic distribution at these loci. To test the hypothesis above, we used genomic scanning data, pre-selecting SNPs from 17 genes (8 related to vitamin D and 9 to pigmentation) in 333 individuals from 33 Native American populations. In order to test co-adaptation, we applied a method of networks that measures interaction using linkage disequilibrium (LD) approaches. We compared allele frequencies as well as the frequency their interactions, considering population categories related to UV radiation (high altitudes vs low altitudes and high latitudes vs low latitudes), as well as the potential variation of vitamin D availability in the diet (agriculturalists vs hunter-gatherers). Applying the Fisher exact test with FDR correction, we found statistically significant differences in several SNPs, as well as in allelic combinations, suggesting interaction. Some findings deserve attention. For example, among the high latitudes and low latitudes categories, we detected a variant in the CYP2R1 gene (allele A of rs2060793), which gives more efficiency to the enzyme encoded by it, more frequent in individuals of high latitudes (and low incidence of UV). The higher frequency of this allele may have been favored by natural selection because of the increased need for vitamin D metabolism efficiency in this environment with less vitamin availability. Regarding the comparison between the high and low altitudes categories, the interaction between potentially functional alleles of the genes CYP24A1 and VDR (rs2248359 C allele and G allele of rs11574143, respectively) was found to be more frequent in high altitudes populations, which 11 may have resulted from the relaxation of the selection pressure for efficiency in the metabolism of this hormone in environments with high incidence of UV radiation in populations with relatively clear skin. Concerning differences in subsistence practices and dietary habits, an allele (A of rs4516035) related to increased VDR activity may have been selected in agriculturalists to compensate for the lower availability of this vitamin in their foods. In addition, we identified alleles (rs3740164 / C and rs750358 / T) from different genes (CUBN and OCA2, respectively) belonging to distinct pathways (vitamin D metabolism and route of pigmentation) that may be segregating together in agriculturalists, favoring adaptatively individuals from that context.