Síntese e avaliação farmacológica de kavalactonas e análogos, candidatos a protótipos de fármacos ansiolíticos

Abstract

A diversidade química dos produtos naturais é utilizada atualmente no planejamento de fármacos. A kava-kava (Piper methysticum Forst) é uma planta que possui diversos efeitos farmacológicos, principalmente ansiolíticos, sendo estes atribuídos à presença de kavalactonas. O objetivo deste trabalho foi realizar a síntese de kavalactonas e análogos e submetê-los a uma triagem farmacológica para identificação de candidatos a protótipos de fármacos ansiolíticos. Através de uma reação de condensação aldólica foram obtidos três análogos do tipo 4-hidroxi-d- valerolactona, com rendimentos de 70 a 90%. Estes foram submetidos a uma reação de O-metilação, gerando duas kavalactonas e um análogo do tipo aril-a-pirona, com rendimentos de 68 a 86%. Estudos para a obtenção de análogos substituídos do cinamaldeído, para posterior emprego na síntese de análogos da kavaína, foram realizados, sem sucesso, empregando-se condensação aldólica e reações de redução e oxidação. Das substâncias sintetizadas, quatro delas foram submetidas ao modelo do labirinto em cruz elevado, na dose de 30 mg/kg i.p.: LaSOM 1 (análogo não O-metilado da kavaína), LaSOM 29 (kavaína), LaSOM 40 (análogo da kavaína sem grupo etileno unindo os anéis) e LaSOM 76 (diidrokavaína). LaSOM 76 aumentou o número de entradas e tempo de permanência no braço aberto, enquanto LaSOM 1 reduziu o número de entradas no braço fechado e aumentou o tempo de permanência no braço aberto. LaSOM 1 e LaSOM 76 não alteraram a atividade locomotora espontânea. LaSOM 76 não alterou a latência e duração do sono induzidos por pentobarbital, enquanto dados anteriores do laboratório demonstraram que LaSOM 1 reduziu a latência. Nenhum das quatro substâncias (10 – 100 μM) inibiu a ligação de [3H]-flunitrazepam em membranas sinaptossomais de córtex cerebral de ratos. Concluiu-se que os métodos empregados para a síntese das lactonas planejadas foi adequado, porém não foi possível realizar a síntese de análogos do cinamaldeído. LaSOM 76 apresentou efeito do tipo ansiolítico no labirinto em cruz elevado, sem apresentar efeito hipnótico-sedativo. LASOM 1 parece ter um efeito ansiolítico menos evidente. Os efeitos observados não são mediados pela ligação ao sítio benzodiazepínico do complexo receptor GABAA.

The chemical diversity of natural products is currently used in drug design. Kavakava (Piper methysticum Forst) has several pharmacological effects, especially anxiolytic-like effects, which are attributed to the presence of kavalactones. The aim of this work was the synthesis and pharmacological evaluation of kavalactones and analogues in order to identify new candidates to prototypes of anxiolytic drugs. Three similar type 4-hydroxy-d-valerolactones were obtained, through an aldol condensation reaction, with yields of 70 to 90%. These lactones were subjected to a reaction of O-methylation, with yields of 68 to 86%. Studies to obtain analogues of substituted cinnamaldehyde, for later use in the synthesis of kavain were made, without success, using the aldol condensation and reduction reactions and oxidation. LaSOM 1, LaSOM 29, LaSOM 40 and LaSOM 76 (30 mg/kg, i.p.) were evaluated in the elevated plus-maze, an animal model of anxiety. LaSOM 1 reduce the number of entry in the closed arms and increased the permanence time in the open arms. LaSOM 76 increased the number of entry and permanence time in the open arms. Both molecules did not alter spontaneous locomotor activity. LaSOM 76 did not alter the latency and duration of sleep induced by pentobarbital while previous studies from our group demonstrated that LaSOM 1 induce a latency reduction. None of the four substances (10 – 100 μM) inhibited the binding of [3H]-flunitrazepam in rats cortex synaptosomal membranes. cinnamaldehyde. In conclusion, the methods employed for the synthesis of lactones planned was adequate, but could not perform the synthesis of analogues of cinnamaldehyde. LaSOM 76 (dihydrokawain) showed an anxiolytic effect without inducing hypnotic-sedative effects. LaSOM 1 seems to have a discrete anxiolytic effect. These effects are not mediated by action on the benzodiazepine site of GABAA receptor.