Avaliação de polimorfismos nos genes TP53 e MDM2 ao longo de quatro gerações e sua influência na longevidade

Abstract

A conquista da longevidade é dependente de uma complexa interação entre fatores genéticos, epigenéticos e ambientais. Estudos prévios sugerem que variantes no gene TP53 (Tumor protein p53) possam estar relacionadas com a longevidade. Neste estudo, avalimos o papel de polimorfismos nos genes TP53 e MDM2 (Mouse double minute 2 p53 binding protein homolog) – seu principal regulador – na longevidade em indivíduos de diferentes famílias com quatro gerações vivas da população da cidade de Veranópolis, RS. Assim, foram avaliadas as frequências genotípicas e alélicas do polimorfismo P72R (rs1042522) de TP53 e do SNP309 (rs2279744) de MDM2 em indivíduos de doze famílias distribuídos em quatro gerações. Comparações entre gerações e outros subgrupos não apresentaram diferença entre as frequências genotípicas e alélicas dos dois polimorfismos avaliados. Porém, quando consideradas apenas mulheres divididas em dois grupos (gerações 1 e 2 vs. gerações 3 e 4) as frequências alélicas de G (34,1% e 43,0%, respectivamente) do SNP309 de MDM2 apresentaram diferença (p = 0,04). O aumento da frequência do alelo G nas gerações 3 e 4 pode sugerir que este esteja sendo selecionado através de gerações em mulheres. Este alelo está associado ao aumento da atividade de MDM2, que regula negativamente p53, diminuindo, assim, sua atividade apoptotica. Assim, propomos um modelo de estudo transversal e transgeracional que considera várias famílias e suas gerações na investigação de fatores genéticos e ambientais que possam ter papel na longevidade.

The achievement of longevity is dependent on a complex interaction between genetic, epigenetic and environmental factors. Previous studies suggest that variants in TP53 gene (Tumor protein p53) might be related to longevity. We evaluated the role of polymorphisms in TP53 gene and MDM2 (Mouse double minute 2 p53 binding protein homolog) gene- its main regulator- in longevity in individuals of different families with four alive generations of Veranópolis, RS. Thereby, genotypic and allelic frequencies of P72R polymorphism of TP53 (rs1042522) and the SNP309 of MDM2 (rs2279744) were evaluated in individuals from twelve families over four generations. Comparisons between generations and other subgroups did not present difference between genotypic and allelic frequencies of both evaluated polymorphisms. However, when considering only womens divided in two groups (1 and 2 generations vs. 3 and 4 generations) a significant difference of allelic frequency of G (34,1% e 43,0%, respectively) of SNP309 polymorphism of MDM2 was found (p = 0,04). The increase of G allele frequency in 3 and 4 generations might suggest this allele is being selected in the transmission of generations in womens. This allele is associated with increase of MDM2 activity, that negatively regulates p53, decreasing its apoptotic activity. Herein we propose a transversal and transgenerational study model that considers different families and their generations in the research of genetic and environmental factors that might have a role in longevity.