Contribuição ao estudo da epidemiologia, fisiopatologia, prognóstico e tratamento da sepse grave

Abstract

A sepse é ainda a causa líder de morte em unidades de terapia intensiva. Esta tese explora aspectos do prognóstico, fisiopatologia, e perspectivas de tratamento da sepse grave e choque séptico. A taxa de mortalidade do choque séptico permanece muito alta apesar dos progressos terapêuticos. O capítulo 4 analisa 102 artigos da literatura internacional sobre choque séptico em adultos de 1958 até 1993. Não houve mudança na taxa de mortalidade com o tempo. Em 78 publicações as taxas de mortalidade variam de 40 a 80%. O local predominante de infecção mudou do abdômen para o tórax. Houve uma redução da incidência de bactéria Oram-negativo e um aumento de Oram-positivo e outras. Em conclusão, documentamos uma mudança na fonte e nos microorganismos causando infecção. Contudo, fomos incapazes de achar uma tendência de diminuição da taxa mortalidade. Provavelmente, a alta mortalidade ainda observada hoje é resultado do cuidado de pacientes mais graves ou o prolongamento do tempo de UTI sem um aumento da sobrevida, onde muitos pacientes acabam morrendo com falência de múltiplos orgãos. As alterações hemodinâmicas estão relacionadas tanto ao prognóstico precoce quanto tardio na evolução do choque séptico. No capítulo 5, procuramos definir as relativas contribuições das mudanças no tônus vascular e na função cardíaca para a recuperação hemodinâmica do choque séptico em 67 pacientes (24 sobreviventes), obtendo medidas hemodinâmicas inicialmente, após a ressuscitação inicial, após 12 horas e após 24 horas. Inicialmente, não IÚtviam diferenças nas variáveis estudadas entre os sobreviventes e não-sobreviventes. Durante a ressuscitação inicial, os sobreviventes demonstraram um aumento significativo na pressão arterial média e no trabalho sistólico do ventrículo esquerdo. O estudo das curvas de função ventricular esquerda indicaram uma melhora na função ventricular nos sobreviventes, mas não nos não-sobreviventes. Os resultados indicam que uma melhora precoce na função ventricular esquerda é uma marca dos sobreviventes do choque séptico. Experimentalmente, a hipóxia tecidual pode ser identificada pelo fenômeno de dependência do consumo de oxigênio (V~) no transporte de oxigênio (T~). No capítulo 6, estudamos 10 pacientes sépticos nos quais a relação V02/T~ foi avaliada durante modificações na terapia alterando o T~ em duas sucessivas fases, durante um episódio de falência circulatória aguda (Fase A) e após a recuperação deste episódio (Fase B). Na Fase A, as modificações do V02 acompanharam as mudanças no T02, mas a taxa de extração de oxigênio (EO~ permaneceu estável. Na fase B, as modificações no T02 foram associadas com mudanças opostas na E02, e o V02 permaneceu inalterado. A inclinação média da relação V02/T02 foi maior na fase A que na fase B. Os níveis de lactato e o número de órgãos falindo foram maiores na fase A que na fase B. Nosso estudo confirma que a dependência e a independência V~/T~ pode ser observada em diferentes momentos nos mesmos pacientes. Nossos achados são consistentes com o conceito que a dependência V02/T02 é uma marca de falência circulatória. Intervenções para aumentar T02 são provavelmente justificadas quando a dependência V02/T02 está presente. Tanto os níveis sangüíneos de lactato quanto o pH intramucoso (pHi) são valiosos marcadores de prognóstico em estudos clínicos. O capítulo 7 compara o valor prognóstico dos níveis de lactato sangüíneo, pHi gástrico, e a sua combinação em 35 pacientes (19 sobreviventes) gravemente sépticos. Na admissão ao estudo, 23 (66%) pacientes tinham um nível de lactato elevado e 26 (74%) um pHi baixo. Inicialmente, não havia diferenças nos níveis de lactato entre os não-sobreviventes e sobreviventes. Os níveis de lactato permaneceram elevados nos não-sobreviventes e diminuíram nos sobreviventes ao longo de 24 horas. O pHi era mais baixo nos não-sobreviventes que nos sobreviventes inicialmente e assim permaneceu ao longo das seguintes 24 horas. Dos 23 pacientes com níveis de lactato inicialmente altos, 12 dos 20 (60%) com um pHi baixo morreram, quando comparados com 1 de 3 (33%) com pHi normal. De 14 pacientes com lactato elevado após 24 horas, todos os 9 pacientes com um pHi baixo (100%), mas somente 2 de 5 (40%) com pHi normal morreram. O pHi correlacionou melhor com a PC02 intramural (PC~i) que com o bicarbonato ou déficit de base. O PC~i foi um preditor mais específico de mortalidade que o pHi. Concluímos que os níveis de lactato e o pHi são indicadores prognósticos na sepse grave, e a sua combinação melhora a avaliação prognóstica destes pacientes. O PC~i é mais específico que o pHi, o qual reflete parcialmente a acidose metabólica sistêmica. Determinações combinadas de lactato sangüíneo e pHi ou PC02i podem ajudar a predizer o prognóstico do choque séptico. O estudo da interleucina-10 (IL-10), uma citocina anti--inflamatória, tem recebido atenção recentemente. O capítulo 8 investiga a relação entre os níveis de IL-10, fator de necrose tumoral (FNT), IL-1 e a IL-6 em 11 pacientes com choque séptico e relaciona os níveis destas citocinas ao desenvolvimento de falência orgânica. O grau de falência orgânica foi quantificado para 4 sistemas orgânicos (respiratório, hepático, renal, hematológico). Os níveis de IL-10 estavam diretamente correlacionados com os níveis de FNT e ll..-6. Os níveis de IL-10 e FNT correlacionaram com o escore de falência orgânica. Apesar da IL-10 ter um efeito inibitório na produção de citocinas, a IL-10 é liberada juntamente com o FNT e a IL-6. Os níveis sangüíneos de IL-10 estão diretamente relacionados ao desenvolvimento de falência orgânica no choque séptico. A ativação e emigração descontrolada dos leucócitos na sepse severa é uma potencial causa de disfunção orgânica. Esta emigração é dependente de uma série de moléculas de adesão entre o leucócito e o endotélio. O capítulo 9 determina a segurança e a farmacocinética de um anticorpo monoclonal murfnicio para E-selectina (CY1787) em 9 pacientes com choque séptico administrado nas doses de 0.1 mg/Kg (N= 3), 0.33 mglkg (N= 3) e 1.0 mglkg (N= 3). CY1787 foi bem tolerado em todos pacientes. Sinais de choque resolveram em todos os pacientes e as falências orgânicas reverteram em 8 pacientes. Todos os pacientes sobreviveram após 28 dias de seguimento. Um efeito dosedependente do CY1787 foi sugerido por um desmame precoce do suporte adrenérgico e uma resolução mais rápida da falência orgânica no grupo que recebeu a dose mais elevada. Este estudo piloto indica que este anticorpo para E-selectina parece ser seguro e pode representar uma forma promissora de terapia no choque séptico.

Sepsis is still the leading cause of death in intensive care units. This thesis explores aspects of prognosis, pathophysiolgy and next treatments of sepsis and septic shock . The mortality rate of septic shock is still high despite medicine progress. The chapter 4 reviews 102 articles conceming adult septic shock from 1958 to 1993. There was no change in mortality rate with trote. In 78 studies mortality rate ranged from 40 to 80%. The site ofinfection changed with time from the abdomen to chest. There was a reduction of the incidence of exclusive Gram-negative bacteria and an increase of exclusive Gram-positive or other. In conclusion, we were able to documenta shift in the source o f infection and a shift in predominant microorganisms causing infection. However. we were unable to find a trend indicating that mortality rate has decreased. Probably, the high mortality seen nowadays is the result of the care of more severe patients or of the prolonged ICU course without longer survival, where the patients ultimately died with multiple organ failure. The hemodynamic alterations are related to the prognostic either early or late in the course of septic shock. In chapter 5, we try to define the relative contributions of changes in vascular tone and changes in cardiac function to the hemodynamic recovery from septic shock in 67 patients (24 survivors), obtaining hemodynamic measurements at basetine, after initial resuscitation, after 12 hours and after 24 hours. There was no significant difference in any hemodynamic or oxygen-derived variables at baseline between the survivors and the non-survivors. During the initial resuscitation period, only the survivors demonstrated a significant increase in mean arterial pressure and left ventricular stroke work index. The study of the left ventricular function curves indicated an improvement of the left ventricular function in the survivors but not in the non-survivors. The results indicated that an early improvement in the left ventricular function is a hallmark of the survivors from septic shock. Experimentally, the tissue hypoxia can be identified by the presence of the phenomenon of V02 dependency on 0~. In chapter 6, we studied 10 septic patients in whom the V~/D~ relation was studied during changes in therapy altering 002 in two successive phases during an episode of acute circulatory failure (Phase A) and after the recovery from this episode (Phase B). In phase A, changes in V02 paralleled changes in O~. but 0 2ER remained stable. In phase B, changes in O~ were associated with opposite changes in ~ER, and V~ remained unchanged. The mean V~/D~ slope was greater in phase A than in phase B. Blood lactate leveis and the number of organs failing were higher in phase A than in phase B. Our study confirms that supply-dependency and dependency can be found at different times in the same critically ill patients. Our findings are consistent with the concept that V~/D~ dependency is a marker of circulatory failure. Interventions to increase 002 are probably justified when supply-dependency is present. Both blood lactate concentrations and intramucosal pH are valuable prognostic markers in clinicai studies. In the chapter 7. we compare the prognostic value of blood lactate leveis, gastric pHi, and their combination in 35 patients (19 survivors) with severe sepsis. On study admission, 23 (66%) patients had a high lactate levei and 26 (74%) a low pHi. Initially, there were no significant differences in blood lactate leveis between nonsurvivors and survivors. Lactate leveis remained high in nonsurvivors and progressively decreased in survivors throughout the next 24 hours. pHi was lower in the non-survivors than in the survivors initially and during the next 24 hours. Of the 23 patients with initially high lactate leveis, 12 of the 20 (60%) with low pHi died, as compared with 1 of the 3 (33%) with normal intramucosal (differences p=0,052). Ofthe 14 patients with persistently high lactate at 24 hours, all9 patients with low pHi (100%), but only 2 of the 5 (40%) with normal pHi died. pHi correlated better with gastric intramural PC02 than with arterial bicarbonate or base deficit/excess. PC~i was a more specific predictor of mortality than pHi. In conclusion, both lactate leveis and pHi represent reliable prognostic indicators in severe sepsis, and their combination improves the prognostic assessment in these patients. PC02i appears as a more specific variable than pHi which partially reflects systemic metabolic acidosis. Combined determinations of blood lactate and pHi or PC02i may help to predict outcome from septic shock. The study if IL-10, an anti-inflammatocy cytokine, have received attention recently. The chapter 8 investigates the relation between IL-10, TNF, IL-1 and IL-6 leveis in 11 patients with septic shock and relate these cytokines leveis to the development of organ failure. The degree of organ failure was scored for 4 organs systems (respiratocy, hepatic, renal, hematologic). IL-10 leveis were directly correlated with TNF leveis and IL-6. Both IL-10 and TNF leveis were correlated to the organ failure score. Although IL-10 has an inhibitocy effect on the production of cytokines, it is released together with TNF and IL-6 in patients with septic shock. IL-10 blood leveis are directly related to the severity of inflammation and the development of organ failure in septic shock. The uncontrolled leukocyte activation and migration in severe sepsis is a potential cause of organ dysfunction. The chapter 9 determines the safety and pharmacokinetics of a murine monoclonal antibody to E-selectin (CY1787) in 9 patients with septic shock given ata dose of 0.1 mglkg (N=3), 0.33 mglkg (N=3) and 1.0 mg/kg (N=3). CY1787 was well tolerated in ali patients. Signs of shock resolved in ali patients and organ failure entirely reversed in 8 patients. Ali patients survived the 28 day follow-up. A dose-relat.ed effect of CY1787 was suggested by an earlier weaning from adrenergic support anda faster resolution of organ failure in the high dose group. This pilot study indicates that this antibody to E-selectin appears to be safe and may represent a promising form of therapy in septic shock.