Busca de novas entidades químicas para o desenvolvimento de novos fármacos antipsicóticos : avaliação pré-clínica de derivados n-fenilpiperazínico, n-benziltiazolidínico e imidazolidínico

Abstract

A esquizofrenia é uma doença que acomete cerca de 1% da população mundial. Existem mais de vinte fármacos antipsicóticos disponíveis no mercado, entretanto, pelo menos um terço dos pacientes é refratário ao tratamento ou descontinuam a terapia devido à baixa tolerabilidade ou eficácia incompleta desses medicamentos. No âmbito desta Tese de Doutorado, inserida em um Programa de Desenvolvimento de Novos Fármacos, novas moléculas com padrões moleculares distintos (LASSBio-1422, derivado Nfenilpiperazínico; FPY-3, derivado N-benziltiazolidínico; PT-31, derivado imidazolidínico) foram estudadas, visando à descoberta de novos agentes terapeuticamente úteis no tratamento da esquizofrenia. Essas moléculas foram avaliadas em modelos animais preditivos de sintomas positivos da esquizofrenia (escalada induzida por apomorfina e hiperlocomoção induzida por cetamina), modelo que avalia o estado pré-atencional (inibição de sobressalto por pré-pulso), modelo de memória (reconhecimento de objeto novo), e modelos animais que avaliam sintomas extrapiramidais, efeitos motores e sedação (catatonia, locomoção, rota-rod e tempo de sono barbitúrico). LASSBio-1422, um antagonista de receptores do tipo D4, mostrou-se eficaz em modelos animais preditivos de sintomas positivos da esquizofrenia, sem causar prejuízo motor nem sedação. Além disso, preveniu o prejuízo pré-atencional induzido por apomorfina, (±)-DOI e cetamina. Ainda, não comprometeu as memórias de curta e longa duração, além de proteger a última contra o prejuízo induzido pela cetamina. FPY-3 também foi efetivo nos modelos animais preditivos de sintomas positivos da esquizofrenia, sem causar efeitos extrapiramidais, motores e sedação. A maior contribuição dessa molécula foi a ausência de toxicidade após 14 dias de tratamento, sugerindo uma melhora no metabolismo lipídico, com menor incidência de síndrome metabólica, um dos principais efeitos adversos da segunda geração de antipsicóticos. FPY-3 também protegeu neurônios primários cerebelares contra a toxicidade induzida pelo glutamato. PT-31, por sua vez, possui um padrão molecular inédito, nunca antes estudado para atividade antipsicótica. PT-31, um agonista α2A-adrenérgico, mostrou-se eficaz no tratamento de sintomas positivos e, principalmente, cognitivos, que ainda representam um dos principais desafios no tratamento da esquizofrenia. Ainda mostrou um efeito neuroprotetor em cultura primária de neurônios. Por fim, sugerimos que LASSBio-1422, FPY-3 e PT-31 possam representar moléculas promissoras para inclusão em estratégias de desenvolvimento de novos fármacos para o tratamento da esquizofrenia.

Schizophrenia is a disease that affects around 1% of the world population. There are more than twenty antipsychotic drugs available on the market, however, at least one third of patients are refractory to the treatment or discontinuing therapy due to the poor tolerability or incomplete efficacy of these drugs. In the present Thesis, inserted into a New Drugs Development Program, new molecules with distinct molecular patterns (LASSBio-1422, N-phenylpiperazine derivative; FPY-3, N-benziltiazolidine derivative; PT-31, imidazolidine derivative) were studied, aiming to discover new agents therapeutically useful in the treatment of schizophrenia.These molecules were evaluated in animal models predictive of schizophrenia positive symptoms (apomorphine-induced climbing and ketamine-induced hyperlocomotion), a model that evaluates the preattentional process (prepulse inhibition), a memory model (novel object recognition task), and models that assess extrapyramidal symptoms, sedation and motor effects (catalepsy, locomotion, rota-rod and barbiturate sleeping time). LASSBio-1422, a D4 antagonist, was effective in animal models predictive of schizophrenia positive symptoms without inducing motor impairment or sedation. Furthermore, it prevented the preattentional injury induced by apomorphine, (±)-DOI and ketamine. Still, it did not compromised short neither long-term memories, and protected the latter against the deficit induced by ketamine. FPY-3 was also effective in animal models predictive of schizophrenia positive symptoms without inducing extrapyramidal symptoms, motor impairment and sedation. The major contribution of this molecule was the lack of toxicity after 14 days of treatment, suggesting an improvement in the lipid metabolism and lower incidence of metabolic syndrome, a major adverse effect of the second generation antipsychotics. FPY-3 also protected cerebellum primary cells against the toxicity induced by glutamate. PT-31, in turn, has a distinct molecular pattern, never before studied for the antipsychotic activity. PT-31, an α2A-adrenoceptor agonist, was effective in treating positive symptoms, and especially in treating cognitive symptoms, which remains a major challenge in the treatment of schizophrenia. It still showed a neuroprotective effect in primary cell cultures. Finally, we suggest that LASSBio-1422, FPY-3 and PT-31 may represent promising molecules for inclusion in strategies for the development of new drugs for treating schizophrenia.