Atenuação de memórias aversivas contextuais por meio da reconsolidação e extinção : avaliação dos efeitos da cafeína, fluoxetina e estimulação elétrica em circuito fechado

Abstract

A atenuação de memórias aversivas é um dos grandes desafios da psiquiatria translacional e da prática clínica. Atualmente duas estratégias comportamentais têm sido estudadas, a extinção e a reconsolidação da memória. A primeira é baseada em repetidas exposições aos estímulos traumáticos num ambiente seguro. A reconsolidação por outro lado se mostra promissora, no entanto ainda não conseguiu permear no tratamento clínico e continua em debate sua implicação prática em humanos. Neste trabalho, testamos os efeitos da cafeína e da fluoxetina na reconsolidação e extinção de memórias aversivas contextuais em ratos. A cafeína conseguiu reduzir o medo condicionado em memórias fracas, fortes e muito intensas, assim como memórias remotas. No caso da fluoxetina, animais tratados cronicamente conseguiram discriminar melhor entre o contexto de treino e um contexto neutro, além de facilitar a extinção. O mecanismo pelo qual a fluoxetina afeta a generalização e a extinção parece ser através do contínuo engatilhamento do hipocampo durante a evocação e tal efeito depende de uma remodelação dos espinhos dendríticos no hipocampo, principalmente aqueles espinhos maduros, tipo cogumelo. Em populações não tratadas e categorizadas como discriminadores e generalizadores, foi encontrada uma correlação negativa entre a maior taxa de discriminação e menores níveis de congelamento no teste da extinção, mostrando que possivelmente o efeito induzido pela fluoxetina na extinção pode ser explicado pela manutenção da discriminação. O resultado se mostrou também associado com dependência hipocampal durante a evocação da memória. Em conjunto, nossos resultados mostraram que sustâncias amplamente consumidas como a cafeína e a fluoxetina podem atenuar memórias aversivas por mecanismos diferentes. Além do debate acerca de novas perspectivas clínicas, discutimos nossos resultados com base na teoria da consolidação sistêmica da memória.

Fear memory attenuation represents a major challenge in translational psychiatric and clinical practice. Currently, two behavioral strategies have been used to enhance fear memory reduction, extinction and memory reconsolidation. The first one is supported by several evidence, from a theoretical perspective to practical levels. In fact, exposed-based therapies are the classical approach for fear-related disorders. On the other hand, memory reconsolidation seems to be promissory, however, it has not been able to permeate clinical treatments and currently is under intense debate about their practical applications in humans. In this work, we evaluate the effects of caffeine and fluoxetine during reconsolidation and extinction of contextual fear memories in rats. Our results showed that caffeine is able to enhance fear memory attenuation using periodical memory reactivation in contrast to the generalized protocol based on a single memory reactivation. Caffeine was able to attenuate fear memory in weak, strong and very strong training protocol as well as remote memories. Fluoxetine was able to maintain memory precision and enhance extinction, the mechanism through which fluoxetine affects generalization and extinction seems to be through the postponement of systems consolidation, thereby maintaining hippocampal involvement during retrieval. Such an effect relies on a remodeling of dendritic spines in the hippocampus, as well as the number of mature, mushroom-type spines promoted by fluoxetine treatment. In a large number of non-treated animals categorized as discriminator and generalizer, we found a negative correlation between the discrimination index and freezing levels after extinction. This result suggests that effects of fluoxetine during extinction can be partially related to the ability of fluoxetine to maintain memory discrimination. In addition, fluoxetine promotes the hippocampal involvement during memory retrieval. Taking together, our results showed that caffeine and fluoxetine are able to reduce fear memory by different mechanism. Our results are discussed in light of systems consolidation hypothesis and new frameworks are proposed toward the establishment of precise psychiatry and clinical psychology.