Derivados de floroglucinol de espécies de Hypericul L. sul brasileiras e determinação de suas atividades biológicas

Abstract

O gênero Hypericum (Hypericaceae) se distribui em todo o mundo e seus representantes estão subdivididos em 36 seções taxonômicas. Ao longo das últimas décadas essas plantas passaram a receber maior atenção, principalmente após a indicação de uso de H. perforatum para o tratamento de casos de depressão leve a moderada. Esses vegetais se caracterizam pelo acúmulo de compostos fenólicos, principalmente de derivados de floroglucinol, tendo sido relatados mais de 400 diferentes compostos em cerca de 60 espécies. Os compostos de maior ocorrência são os floroglucinóis prenilados e os acilfloroglucinóis policíclicos poliprenilados. No sul do Brasil há relatos da ocorrência de 21 espécies nativas, distribuídas nas seções Brathys e Trigynobrathys. Quimicamente estas espécies apresentam tendência em acumular floroglucinóis diméricos e, menos frequentemente, benzopiranos e benzofenonas. Estes compostos exibem uma variedade de atividades biológicas e farmacológicas, destacando-se atividades do tipo antidepressiva e antinociceptiva. Dessa forma, estudos conduzidos com o extrato n-hexano de H. caprifoliatum, H. carinatum, H. denudatum, H. myrianthum e H. polyanthemum levaram ao isolamento de 13 derivados de floroglucinol conhecidos (uliginosina A, uliginosina B, isouliginosina B, hiperbrasilol B, isohiperbrasilol B, hiperbrasilol A, japonicina A, carifenona A, carifenona B, selancina A, HP1, HP2, HP3) e de outros dois floroglucinóis diméricos de estrutura inédita, denudatina A e japonicina E. Dentre os compostos isolados, sete foram testados quanto ao potencial antinociceptivo utilizando o teste da placa aquecida. Todos os derivados testados exibiram efeitos antinociceptivos, sem provocar prejuízo motor. Esses estudos desenvolvidos com espécies de Hypericum sul brasileiras vêm se mostrando de grande importância na ampliação do conhecimento sobre composição química destas espécies e demonstram a preservação das rotas biossintéticas nas seções Brathys e Trigynobrathys. Tradicionalmente, preparações obtidas com as partes aéreas de Hypericum são utilizadas no tratamento de feridas e queimaduras. Assim, as frações enriquecidas em floroglucinol foram testadas, sendo capazes de aumentar a proliferação de queratinócitos in vitro. Visando a determinação dos compostos ativos destas frações, diversos derivados de floroglucinol também foram testados neste mesmo tipo celular. Os resultados demonstraram que japonicina A, HP2 e carifenona B aumentaram a proliferação celular, com destaque para carifenona B que promoveu um aumento na proliferação de 22.3%, na concentração de 0,01 μM. Adicionalmente, três derivados de floroglucinol foram testados frente a fibroblastos e células troncos mesnquimais. Nestes experimentos, apenas uliginosina 12 B mostrou atividade. Os resultados deste trabalho reforçam o potencial que as espécies de Hypericum sul brasileiras têm de acumular derivados de floroglucinol com padrão molecular capaz de reduzir a percepção da dor. Além disso, estes resultados, ainda que preliminares, indicam esses compostos como possíveis alvos na investigação de agentes cicatrizantes.

The genus Hypericum (Hypericaceae) is distributed throughout the world and its representatives are subdivided into 36 taxonomic sections. Over the last decades these plants have received more attention, especially due to the use of H. perforatum for the treatment of cases of mild to moderate depression. These plants are characterized by the accumulation of phenolic compounds, mainly of phloroglucinol derivatives, with more than 400 different compounds found in about 60 species. The most frequently occurring compounds are prenylated phloroglucinols and polycyclic polypenylated acylphloroglucinols. In southern Brazil there are reports of the occurrence of 21 native species distributed in the Brathys and Trigynobrathys sections. Chemically these species tend to accumulate dimeric acylphloroglucinols and, less frequently, benzopyrans and benzophenones. These compounds exhibit a variety of biological and pharmacological activities, especially antidepressant-like and antinociceptive. Thus, studies conducted with the n-hexane extract of H. caprifoliatum, H. carinatum, H. denudatum, H. myrianthum and H. polyanthemum have led to the isolation of 13 known phloroglucinol derivatives (uliginosin A, uliginosin B, isouliginosin B, hyperbrasilol B, isohyperbrasilol B, hyperbrasilol A, japonicine A, cariphenone A, cariphenone B, selancin A, HP1, HP2, HP3) and two novel dimeric floroglucinols, trivially named denudatin A and japonicine E. Among the isolated compounds, seven were tested for antinociceptive potential in the hot plate test. All the derivatives tested showed antinociceptive effects, without causing motor impairment. These studies, developed with southern Brazilian Hypericum species, have been of great importance in the expansion of the knowledge about the chemical composition of these species and demonstrate the preservation of the biosynthetic routes in the Brathys and Trigynobrathys sections. Traditionally, preparations obtained with the aerial parts of Hypericum are used in the treatment of wounds and burns. Thus, the phloroglucinol enriched fractions were tested being able to increase the proliferation of keratinocytes in vitro. Aiming to determine the active compounds of these fractions, several phloroglucinol derivatives have also been tested in the same cell line. The results demonstrated that the japonicine A, HP2 and cariphenone B increased cell proliferation, especially cariphenone B which promoted a proliferation increase of 22.3% at the concentration of 0.01 μM. Additionally, three phloroglucinol derivatives were tested against fibroblasts and mesenchymal stem cells. In these experiments, only uliginosin B showed activity. The results of this study reinforce the potential that Brazilian southern Hypericum species have in accumulating phloroglucinol derivatives with molecular pattern 14 capable of reducing the perception of pain. In addition, the results showing the effect in the cell proliferation, although preliminary, indicate these composts as possible targets in the investigation of healing agents.