Processos e fatores evolutivos envolvidos na geração e manutenção da diversidade e seu significado na conexão genótipo-fenótipo

Abstract

Um grande desafio para os geneticistas da atualidade é desvendar as relações que os genes ou regiões gênicas, bem como suas variáveis, têm com determinados fenótipos. Deste modo as abordagens apresentadas neste estudo buscaram ajudar a desvendar a conexão entre alguns destes genes/regiões gênicas com variações morfológicas e metabólicas em populações humanas e em outros mamíferos. Os resultados deste trabalho foram apresentados sob a forma de artigos científicos, sendo que os resultados podem ser resumidos como segue: 1) Hünemeier et al. 2009. TCOF1 T/Ser variant and brachycephaly in dogs. Animal Genetics; 40(3):357-358. Neste trabalho foi demonstrado que o polimorfismo do éxon 4 (C396T, Pro117Ser) do gene TCOF1, está envolvido nos mecanismos de variação morfológica da face, sendo encontrado com mais freqüência em cães braquicéfalos do que meso e dolicocéfalos, porém esta associação não é direta como descrita anteriormente. Foram encontrados cães dolicocéfalos homozigotos para o alelo T/Ser, bem como cães braquicéfalos homozigotos para o alelo C/Pro. Considerando a intricada rede de regulação e expressão deste gene, a mutação por nós estudada pode ser codependente de outras variantes na mesma rede de interação gênica; 2) Hünemeier et al. FGFR1 gene haplotype tag-SNPs, linkage disequilibrium patterns, and their influence in normal craniofacial variation (em preparação para ser submetido para a revista Human Heredity). Neste trabalho dados de variação craniofacial foram obtidos e comparados através de análises uni e multivariadas com polimofismos do gene FGFR1 (N = 333). O alelo rs46470905 C parece estar envolvido na variação normal relativo ao índice cefálico encontrado em populações humanas. Entretanto, claramente outros fatores da rede de desenvolvimento também parem estar envolvidos Os blocos de LD variam em cada grupo populacional investigado, influenciando também a relação de cada background genético com os seus respectivos fenótipos. 3) Hünemeier et al 2010. Population Data Support the Adaptive Nature of HACNS1 Sapiens/Neandertal-Chimpanzee Differences in a Limb Expression Domain. American Journal of Physical Anthropology. No prelo. DOI: 10.1002/ajpa.21378. Neste artigo envolvendo o sequenciamento do enhancer HACNS1 em 194 indivíduos de vários grupos geográficos foi possível demonstrar que a ação da seleção positiva na linhagem Homo foi responsável pela fixação das mutações específicas encontradas nesta região quando comparada com o gênero Pan. A ausência de variação intra-específica no Homo sapiens e no Neandertal reforça o papel funcional do enhancer, mantido inalterado posteriormente pela ação extrema de seleção purificadora. Como discutido no artigo, é possível que o mesmo esteja envolvido na regulação de genes que caracterizam morfologicamente nosso gênero, tais como postura ereta e destreza das mãos 4) Hünemeier et al. Gene-culture Dynamics: An Example Involving Native Americans (em preparação para ser submetido para a revista American Journal of Physical Anthropology). Foi possível com este estudo determinar que o alelo funcional autóctone nativo Americano 230Cys do gene ABCA1 teve uma origem a cerca de 8.268 ± 5.916 anos antes do presente, sendo que o aumento de sua freqüência na América Central/Mesoamérica, poderia estar relacionada com a transição de uma cultura caçadora-coletora para agriculturalista, baseada no cultivo do milho. Este caso seria o primeiro exemplo bem documentado de evolução gene-cultura envolvendo alelo autóctone nativo americano. Este cenário, no entanto, não poderia ser extrapolado para a América do Sul e América do Norte, visto que são duas regiões com distintos padrões culturais e ecológicos. Conjuntamente estes achados permitem sugerir que as relações fenótipogenótipo são influenciadas por diversos fatores biológicos/culturais/ambientais e que a variação existente dentro da espécie humana, é resultado de uma intricada rede de interações genéticas, que atuam em todos os níveis do desenvolvimento. Adicionalmente, as interações desta rede no Homo sapiens sapiens se distingue daquelas de outros mamíferos, em especial pela ação catalisadora de processos derivados justamente da característica que torna nossa espécie singular, a cultura.

A major challenge for today geneticists is to unveil the relationships that genes or gene regions, and its variables, have over certain phenotypes. Thus the approaches presented in this study sought to help unravelling the connection between some of these genes / gene regions with metabolic and morphological variations in human populations and other mammals. The results of these works were presented in scientific papers, and the results can be summarized as follows: 1) Hünemeier et al. 2009. TCOF1 T / Ser variant and brachycephaly in dogs. Animal Genetics, 40 (3):357-358. This work demonstrated that the polymorphism of the TCOF1 exon 4 (C396T, Pro117Ser) is involved in the mechanisms of morphological variation of the face, being found most often in brachycephalic dogs than meso-and dolichocephalic dogs. However, this association is not straightforward as previously described. Dolichocephalic dogs were found homozygous for the allele T / Ser, and brachycephalic dogs homozygous for the allele C / Pro. Considering the intricate network of regulation and expression of this gene, the mutation that we studied can be co-dependent on other variants on the same gene network; 2) Hünemeier et al. FGFR1 gene haplotype-tag SNPs, linkage disequilibrium patterns, and their influence in normal craniofacial variation (in preparation for Human Heredity journal). In this paper craniofacial variation data were obtained and compared by univariate and multivariate analyses with polymorphic gene FGFR1 (N = 333). Rs46470905 C allele seems to be involved in the normal range relative to the cephalic index found in human populations However, other factors in the development network also enjoy being involved. LD blocks vary in each population group investigated, also influencing the relationship of each genetic background with their respective phenotypes. 3) Hünemeier et al 2010. Population Data Support the Adaptive Nature of HACNS1 sapiens / Neanderthal-Chimpanzee Differences in the Limb Expression Domain. American Journal of Physical Anthropology. In press. DOI: 10.1002/ajpa.21378. This article involved the sequencing of the enhancer HACNS1 in 194 individuals from several continents. It was possible to demonstrate that the action of positive selection in the Homo lineage was responsible for setting the specific mutations found in this region when compared with the genus Pan. The absence of intra- specific variation in Homo sapiens and Neandertal reinforces the functional role of the enhancer, remaining unchanged after due to extreme action of purifying selection. As discussed in the article, it is possible that it is involved in regulating genes that characterize our genus morphologically, such as upright posture and hands dexterity 4) Hünemeier et al. Gene-culture Dynamics: An Example Involving Native Americans (in preparation for American Journal of Physical Anthropology Journal). It was possible to determine from this study that the functional allele indigenous Native American 230Cys ABCA1 gene had an origin about 8268 ± 5916 years before present, and the increase in its frequency in Central America / Mesoamerica could be related to the transition between the hunter-gatherer to agricultural cultures, the last based on the cultivation of maize. This case would be the first well documented example of geneculture co-evolution involving and indigenous Native American functional allele. This scenario, however, could not be extrapolated to South America and North America, since they are two regions with distinct cultural and ecological standards. Together these findings may suggest that the phenotype-genotype relationships are influenced by several biological / cultural / environmental factors and the variation within the species is the result of an intricate network of genetic interactions, which operate at all levels of development. Additionally, the interactions of this network in Homo sapiens sapiens is distinguished from those of others mammals, in particular by the action of catalytic process derived precisely from the characteristic that makes our species unique, the culture.